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Neurexina

Las neurexinas ( NRXN ) son una familia de proteínas de adhesión celular presinápticas que participan en la conexión de neuronas en la sinapsis . [ 1 ] Se localizan principalmen...

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Las neurexinas ( NRXN ) son una familia de proteínas de adhesión celular presinápticas que participan en la conexión de neuronas en la sinapsis . [ 1 ] Se localizan principalmente en la membrana presináptica y contienen un único dominio transmembrana . El dominio extracelular interactúa con proteínas en la hendidura sináptica, sobre todo con la neuroligina , mientras que la porción citoplasmática intracelular interactúa con proteínas asociadas a la exocitosis . [ 2 ] La neurexina y la neuroligina se "estrechan", dando lugar a la conexión entre las dos neuronas y a la formación de una sinapsis. [ 3 ] Las neurexinas median la señalización a través de la sinapsis e influyen en las propiedades de las redes neuronales mediante la especificidad sináptica. [ 4 ] Las neurexinas fueron descubiertas como receptores de la α-latrotoxina , una toxina específica de vertebrados presente en el veneno de la araña viuda negra que se une a los receptores presinápticos e induce la liberación masiva de neurotransmisores. [ 5 ] En humanos, las alteraciones en los genes que codifican las neurexinas están implicadas en el autismo y otras enfermedades cognitivas, como el síndrome de Tourette y la esquizofrenia . [ 5 ]

Estructura

En los mamíferos, la neurexina está codificada por tres genes diferentes ( NRXN1 , NRXN2 y NRXN3 ), cada uno controlado por dos promotores distintos : un promotor alfa (α) y un promotor beta (β), lo que da lugar a las neurexinas alfa 1-3 y beta 1-3. [ 6 ] Además, existen 5 sitios de empalme alternativo en la neurexina alfa y 2 en la neurexina beta. En conjunto, dan lugar a más de 2000 variantes de empalme, lo que sugiere que la neurexina desempeña un papel en la determinación de la especificidad sináptica. [ 7 ]

Las proteínas codificadas son estructuralmente similares a la laminina , slit y agrina , otras proteínas involucradas en la guía axonal y la sinaptogénesis . [ 7 ] Las α-neurexinas y las β-neurexinas tienen dominios intracelulares idénticos pero dominios extracelulares diferentes. El dominio extracelular de la α-neurexina está compuesto por tres repeticiones de neurexina que contienen cada una dominio LNS (laminina, neurexina, globulina de unión a hormonas sexuales) – EGF (factor de crecimiento epidérmico) – LNS. N1α se une a una variedad de ligandos incluyendo neuroliginas y receptores GABA , [ 2 ] aunque las neuronas de cada tipo de receptor expresan neurexinas. Las β-neurexinas son versiones más cortas de las α-neurexinas, que contienen solo un dominio LNS. [ 8 ] Las β-neurexinas (ubicadas presinápticamente) actúan como receptores para la neuroligina (ubicada postsinápticamente). Además, también se ha descubierto que la β-neurexina desempeña un papel en la angiogénesis . [ 9 ]

El extremo C-terminal de la sección intracelular corta de ambos tipos de neurexinas se une a la sinaptotagmina y a los dominios PDZ (densidad postsináptica (PSD)-95/discos grandes/zona oclusiva-1) de CASK y Mint . Estas interacciones forman conexiones entre las vesículas sinápticas intracelulares y las proteínas de fusión. [ 10 ] Por lo tanto, las neurexinas desempeñan un papel importante en el ensamblaje de la maquinaria presináptica y postsináptica.

En la transsinapsis, los dominios LNS extracelulares poseen una región funcional, la superficie hipervariable, formada por bucles que contienen 3 inserciones de empalme. [ 2 ] Esta región rodea un ion Ca 2+ coordinado y es el sitio de unión de la neuroligina, [ 10 ] lo que da como resultado un complejo neurexina-neuroligina dependiente de Ca 2+ en la unión de las sinapsis químicas. [ 11 ]

Expresión y función

Las neurexinas se distribuyen difusamente en las neuronas y se concentran en las terminales presinápticas a medida que maduran. También se han encontrado en las células beta de los islotes pancreáticos, aunque su función en esta localización aún no se ha dilucidado. [ 4 ] Existe un diálogo transináptico entre la neurexina y la neuroligina. [ 12 ] Este desencadenante bidireccional ayuda en la formación de sinapsis y es un componente clave para la modificación de la red neuronal. La sobreexpresión de cualquiera de estas proteínas provoca un aumento en los sitios de formación de sinapsis, lo que proporciona evidencia de que la neurexina desempeña un papel funcional en la sinaptogénesis. [ 8 ] Por el contrario, el bloqueo de las interacciones de la β-neurexina reduce el número de sinapsis excitatorias e inhibitorias. No está claro cómo exactamente la neurexina promueve la formación de sinapsis. Una posibilidad es que la actina se polimerice en el extremo de la cola de la β-neurexina, la cual atrapa y estabiliza las vesículas sinápticas acumuladas. Esto forma un ciclo de alimentación hacia adelante, donde pequeños grupos de β-neurexinas reclutan más β-neurexinas y proteínas de andamiaje para formar un gran contacto adhesivo sináptico. [ 8 ]

Socios de unión de la neurexina

Unión de neurexina-neuroligina

El diálogo transináptico entre la neurexina y la neuroligina organiza la aposición de la maquinaria pre y postsináptica mediante el reclutamiento de proteínas de andamiaje y otros elementos sinápticos como los receptores NMDA , CASK y la sinaptotagmina , todos los cuales son necesarios para que exista una sinapsis.

Las diferentes combinaciones de neurexina y neuroligina, así como el empalme alternativo de los genes de neuroligina y neurexina, controlan la unión entre neuroliginas y neurexinas, lo que contribuye a la especificidad sináptica. [ 8 ] Las neurexinas por sí solas son capaces de reclutar neuroliginas en las células postsinápticas hacia una superficie dendrítica, lo que da como resultado la agrupación de receptores de neurotransmisores y otras proteínas y maquinaria postsinápticas. Sus socios neuroliginas pueden inducir terminales presinápticas mediante el reclutamiento de neurexinas. Por lo tanto, la formación de sinapsis puede ser desencadenada en cualquier dirección por estas proteínas. [ 10 ] Las neuroliginas y las neurexinas también pueden regular la formación de sinapsis glutamatérgicas (excitatorias) y contactos GABAérgicos (inhibitorios) mediante un enlace de neuroligina. La regulación de estos contactos sugiere que la unión neurexina-neuroligina podría equilibrar la entrada sináptica, [ 7 ] o mantener una proporción óptima de contactos excitatorios e inhibitorios.

Socios interactivos adicionales

Distroglicanos

Las neurexinas no solo se unen a la neuroligina. Otros socios de unión de la neurexina son la distroglicana. [ 10 ] La distroglicana es dependiente de Ca 2+ y se une preferentemente a las α-neurexinas en dominios LNS que carecen de inserciones de empalme. En ratones, la deleción de la distroglicana causa deterioro de la potenciación a largo plazo y anomalías del desarrollo similares a la distrofia muscular; sin embargo, la transmisión sináptica basal es normal.

Neuroexofilinas

Representación de la neurexina y sus proteínas asociadas en la hendidura sináptica.

También se sabe que las neuroexofilinas se unen a las neurexinas y están presentes en la hendidura sináptica, pero no están unidas a la membrana. [ 10 ] [ 13 ] Las neuroexofilinas son independientes del Ca 2+ y se unen exclusivamente a las α-neurexinas en el segundo dominio LNS. El aumento de las respuestas de sobresalto y la alteración de la coordinación motora en ratones knockout de neuroexofilina indican que las neuroexofilinas tienen una función en ciertos circuitos. [ 10 ]

Latrofilinas

Las latrofilinas son receptores de adhesión acoplados a proteínas G que residen en la membrana postsináptica. [ 13 ] En ratones sin latrofilinas se observó una pérdida de sinapsis excitatorias en las neuronas piramidales . [ 14 ] Se ha demostrado que las latrofilinas, cuando se asocian con la neurexina, actúan como moléculas de reconocimiento postsináptico para los axones entrantes. [ 13 ]

Cerebelos

Las cerebelinas son pequeñas proteínas que se secretan en la hendidura sináptica, donde se asocian con otras cerebelinas para formar un hexámero que se une a dos neurexinas. [ 15 ] Las cerebelinas se unen a GluD1 y GluD2 en el lado postsináptico, mientras que se unen a la neurexina presinápticamente. GluD1 y GluD2 son homólogos a los receptores de glutamato ionotrópicos , pero funcionan como moléculas de adhesión en lugar de receptores de glutamato. [ 13 ] A pesar de estar presentes en todo el cerebro, su función solo se conoce dentro del cerebelo , la estructura de la que reciben su nombre. Cuando se eliminan del cerebelo, se observa una disminución de las sinapsis de las fibras paralelas, con la pérdida de la mitad de todas estas sinapsis. [ 16 ] Fuera del cerebelo, la función de la cerebelina aún no está clara.

LRRTMs

LRRTM es una proteína postsináptica que se une a la neurexina en el mismo dominio de Ca2 + que la neuroligina, a pesar de tener una estructura distinta. [ 4 ] También se ha descubierto que LRRTM se une a los receptores AMPA . [ 13 ] Se cree que esto es lo que causa la pérdida de la señalización excitatoria cuando LRRTM no está presente. [ 17 ] Aún se desconoce mucho sobre LRRTM, aunque es el socio de unión que se une a la neurexina con la mayor afinidad . [ 18 ]

C1q1s

La estructura de C1Q1 es similar a la de la cerebelina, ya que es una proteína pequeña secretada que se asocia con múltiples copias de sí misma. [ 13 ] En la hendidura sináptica, C1q1 se une a la neurexina en el lado presináptico y a BAI3 , otro receptor de adhesión acoplado a proteína G. La deleción de c1q1 causa la pérdida de fibras trepadoras y de la señalización excitatoria en general. [ 19 ] Las proteínas C1q1 se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cerebro, incluyendo la corteza prefrontal , la amígdala , el cerebelo y posiblemente otras regiones. [ 20 ]

Distribución de las especies

Los miembros de la familia de la neurexina se encuentran en todos los animales, incluidos los metazoos basales como los poríferos (esponjas), los cnidarios (medusas) y los ctenóforos (medusas peine). Los poríferos carecen de sinapsis, por lo que su función en estos organismos no está clara.

También se han encontrado homólogos de α-neurexina en varias especies de invertebrados, incluyendo Drosophila, Caenorhabditis elegans, abejas y Aplysia. [ 12 ] En Drosophila melanogaster, los genes NRXN (solo una α-neurexina) son cruciales en el ensamblaje de las uniones neuromusculares glutamatérgicas, pero son mucho más simples. [ 6 ] Sus funciones en los insectos son probablemente similares a las de los vertebrados. [ 21 ]

Función en la maduración sináptica

Se ha descubierto que la neurexina y la neuroligina participan en la maduración sináptica y la adaptación de la fuerza sináptica. Estudios en ratones knockout muestran que el equipo de unión transsináptica no aumenta el número de sitios sinápticos, sino que incrementa la fuerza de las sinapsis existentes. [ 12 ] La eliminación de los genes de la neurexina en los ratones afectó significativamente la función sináptica, pero no alteró la estructura sináptica. Esto se atribuye a la alteración de canales iónicos específicos dependientes de voltaje. Si bien la neuroligina y la neurexina no son necesarias para la formación sináptica, son componentes esenciales para su correcto funcionamiento. [ 12 ]

Importancia clínica y aplicaciones

Estudios recientes vinculan mutaciones en genes que codifican neurexina y neuroligina con un espectro de trastornos cognitivos, como trastornos del espectro autista (TEA), esquizofrenia y retraso mental . [ 5 ] [ 22 ] Las enfermedades cognitivas siguen siendo difíciles de comprender, ya que se caracterizan por cambios sutiles en un subgrupo de sinapsis en un circuito, en lugar de un deterioro de todos los sistemas en todos los circuitos. Dependiendo del circuito, estos cambios sutiles en las sinapsis pueden producir diferentes síntomas neurológicos, lo que lleva a la clasificación de diferentes enfermedades. Existen contraargumentos a la relación entre los trastornos cognitivos y estas mutaciones, lo que impulsa una mayor investigación de los mecanismos subyacentes que producen estos trastornos cognitivos.

Autismo

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por déficits cualitativos en el comportamiento social y la comunicación, que a menudo incluyen patrones de comportamiento restringidos y repetitivos. [ 23 ] Incluye un subconjunto de tres trastornos: trastorno desintegrativo infantil (TDI), síndrome de Asperger (SA) y trastorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NE). Un pequeño porcentaje de pacientes con TEA presenta mutaciones únicas en genes que codifican moléculas de adhesión celular neuroligina-neurexina. La neurexina es crucial para la función y la conectividad sináptica, como se destaca en el amplio espectro de fenotipos del neurodesarrollo en individuos con deleciones de neurexina. [ 22 ] Esto proporciona una fuerte evidencia de que las deleciones de neurexina resultan en un mayor riesgo de TEA e indican la disfunción sináptica como el posible sitio de origen del autismo. [ 24 ] Los experimentos con ratones KO de α-neurexina II (Nrxn2α) del Dr. Steven Clapcote y colaboradores demuestran un papel causal de la pérdida de Nrxn2α en la génesis de comportamientos relacionados con el autismo en ratones. [ 25 ]

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica debilitante en cuya génesis intervienen múltiples genes y exposiciones ambientales. [ 26 ] Investigaciones posteriores indican que la deleción del gen NRXN1 aumenta el riesgo de esquizofrenia. [ 27 ] Las duplicaciones y deleciones genómicas a nivel microscópico —conocidas como variantes del número de copias (CNV)— suelen ser la base de los síndromes del neurodesarrollo. Los análisis genómicos a gran escala sugieren que las personas con esquizofrenia presentan variantes estructurales raras que han eliminado o duplicado uno o más genes. [ 26 ] Dado que estos estudios solo indican un mayor riesgo, es necesario seguir investigando para dilucidar los mecanismos subyacentes de la génesis de las enfermedades cognitivas. [ 28 ]

Discapacidad intelectual y síndrome de Tourette

De forma similar a la esquizofrenia, los estudios han demostrado que la discapacidad intelectual y el síndrome de Tourette también están asociados con deleciones de NRXN1 . [ 5 ] [ 26 ] Un estudio reciente muestra que los genes NRXN 1-3 son esenciales para la supervivencia y desempeñan un papel fundamental y superpuesto entre sí en el neurodesarrollo. Estos genes se han visto directamente afectados en el síndrome de Tourette por reordenamientos genómicos independientes. [ 29 ] Otro estudio sugiere que las mutaciones de NLGN4 pueden estar asociadas con un amplio espectro de afecciones neuropsiquiátricas y que los portadores pueden verse afectados con síntomas más leves. [ 30 ]

Véase también

Referencias

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  • Científicos señalan defectos en la neurexina 1 como causantes del autismo.