Agrin

La agrina es un proteoglicano de gran tamaño cuya función mejor caracterizada es su participación en el desarrollo de la unión neuromuscular durante la embriogénesis . Su nombre se debe a su implicación en la agregación de receptores de acetilcolina durante la sinaptogénesis . En humanos, esta proteína está codificada por el gen AGRN . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Esta proteína posee nueve dominios homólogos a los inhibidores de proteasas. ^{[ 8 ]} También podría tener funciones en otros tejidos y durante otras etapas del desarrollo. Es un componente principal de los proteoglicanos en la membrana basal glomerular y podría desempeñar un papel en la filtración renal y las interacciones célula-matriz. ^{[ 9 ]}

La agrina funciona activando la proteína MuSK ( cinasa específica del músculo ), ^{[ 10 ]} que es una tirosina cinasa receptora necesaria para la formación y el mantenimiento de la unión neuromuscular . ^{[ 11 ]} La agrina es necesaria para activar MuSK. ^{[ 12 ]} La agrina también es necesaria para la formación de la unión neuromuscular. ^{[ 13 ]}

Agrin fue identificada por primera vez en el laboratorio UJ McMahan de la Universidad de Stanford. ^{[ 14 ]}

Durante el desarrollo en humanos, el extremo en crecimiento de los axones de las neuronas motoras secreta una proteína llamada agrina. ^{[ 15 ]} Cuando se secreta, la agrina se une a varios receptores en la superficie del músculo esquelético. El receptor que parece ser necesario para la formación de la unión neuromuscular (UNM) se llama receptor MuSK (cinasa específica del músculo). ^{[ 16 ] [ 17 ]} MuSK es una tirosina cinasa receptora, lo que significa que induce la señalización celular al causar la adición de moléculas de fosfato a tirosinas específicas en sí misma y en proteínas que se unen al dominio citoplasmático del receptor.

Además de MuSK, la agrina se une a otras proteínas en la superficie muscular, como la distroglicana y la laminina . Se observa que estos pasos de unión adicionales son necesarios para estabilizar la unión neuromuscular.

La necesidad de Agrin y MuSK en la formación de la unión neuromuscular se demostró principalmente mediante estudios con ratones knockout . En ratones deficientes en cualquiera de estas proteínas, la unión neuromuscular no se forma. ^{[ 18 ]} Muchas otras proteínas también forman parte de la unión neuromuscular y son necesarias para mantener su integridad. Por ejemplo, MuSK también se une a una proteína llamada " dishevelled " (Dvl), que participa en la vía de señalización Wnt . Dvl también es necesaria para la agrupación de AChR mediada por MuSK, ya que la inhibición de Dvl bloquea dicha agrupación.

El nervio secreta agrina, lo que da como resultado la fosforilación del receptor MuSK .

Parece que el receptor MuSK recluta la caseína quinasa 2, que es necesaria para la agrupación. ^{[ 19 ]}

Posteriormente, una proteína llamada rapsina se incorpora al andamiaje primario de MuSK para inducir la agrupación adicional de receptores de acetilcolina (AChR). Este se considera el andamiaje secundario. Se ha demostrado que una proteína llamada Dok-7 también es necesaria para la formación del andamiaje secundario; aparentemente, se incorpora después de la fosforilación de MuSK y antes de que se agrupen los receptores de acetilcolina.

Existen tres posibles sitios de unión para el heparán sulfato (HS) dentro de la estructura primaria de la agrina, pero se cree que solo dos de ellos portan cadenas de HS cuando se expresa la proteína.

De hecho, un estudio concluyó que se necesitan al menos dos sitios de unión mediante agentes sintéticos inductores. Dado que los fragmentos de agrina inducen la agregación del receptor de acetilcolina, así como la fosforilación del receptor MuSK, los investigadores los empalmaron y descubrieron que la variante no desencadenaba la fosforilación. También se ha demostrado que el dominio G3 de la agrina es muy plástico, lo que significa que puede discriminar entre socios de unión para un mejor ajuste. ^{[ 20 ]}

Se ha demostrado que los glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidos covalentemente a la proteína agrina desempeñan un papel en la agrupación de los receptores de acetilcolina (AChR). La interferencia en la correcta formación de heparán sulfato mediante la adición de clorato a cultivos de células de músculo esquelético produce una disminución en la frecuencia de la agrupación espontánea de los receptores de acetilcolina (AChR). Es posible que, en lugar de unirse directamente al núcleo de la proteína agrina, varios componentes del andamiaje secundario también interactúen con sus cadenas laterales de heparán sulfato. ^{[ 21 ]}

También se ha sugerido que el HS ligado a la agrina desempeña un papel en la retención de macromoléculas aniónicas dentro del sistema vascular en la membrana basal glomerular o alveolar .

La agrina puede desempeñar un papel importante en la membrana basal de la microvasculatura, así como en la plasticidad sináptica . Además, la agrina puede estar implicada en la formación y/o función de la barrera hematoencefálica (BHE) ^{[ 22 ] [ 23 ]} e influye en la homeostasis de Aβ. ^{[ 24 ]}

Se investiga la agrina en relación con la osteoartritis. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Además, por su capacidad para activar la vía de señalización Hippo , la agrina está emergiendo como un proteoglicano clave en el microambiente tumoral . ^{[ 27 ]}

La mutación del gen AGRN conduce a síndromes miasténicos congénitos ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} y miastenia gravis . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Un estudio reciente de asociación de genoma completo (GWAS) ha encontrado que las variaciones genéticas en AGRN están asociadas con la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío (LOAD) . Estas variaciones genéticas alteran la homeostasis del β-amiloide, lo que contribuye a su acumulación y a la formación de placas. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

• Ubicación del genoma humano AGRN y página con detalles del gen AGRN en el navegador genómico de UCSC .