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FHL2

La proteína 2 con cuatro dominios LIM y medio, también conocida como FHL-2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen FHL2 . [ 5 ] Las proteínas LIM contienen un...

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La proteína 2 con cuatro dominios LIM y medio, también conocida como FHL-2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen FHL2 . [ 5 ] Las proteínas LIM contienen un motivo de doble dedo de zinc altamente conservado llamado dominio LIM . [ 6 ]

Función

Se cree que FHL-2 tiene un papel en el ensamblaje de membranas extracelulares y puede funcionar como un vínculo entre la presenilina-2 y una vía de señalización intracelular. [ 6 ]

Familia

La subfamilia de proteínas FHL (Four-and-a-half LIM) es uno de los miembros de la familia de proteínas LIM. Los miembros proteicos dentro del grupo podrían originarse de un ancestro común y comparten un alto grado de similitud en su secuencia de aminoácidos. [ 7 ] Estas proteínas se definen por la presencia del homeodominio LIM rico en cuatro cisteínas y medias, con la mitad del dominio siempre ubicada en su extremo N-terminal. [ 8 ] El nombre LIM se derivó de la primera letra de los factores de transcripción LIN-11 , ISL-1 y MEC-3 , a partir de los cuales se caracterizó originalmente el dominio. [ 9 ] No se han reportado interacciones directas entre el dominio LIM y el ADN. En cambio, una amplia evidencia apunta al papel funcional de FHL2 en el apoyo a las interacciones proteína-proteína de las proteínas que contienen LIM y sus socios de unión. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Hasta ahora, se han categorizado cinco miembros en la subfamilia FHL, que son FHL1, FHL2, FHL3, FHL4 y el activador de CREM en testículo (ACT) en humanos. [ 14 ] FHL1, FHL2 y FHL3 se expresan predominantemente en el músculo, [ 15 ] [ 16 ] mientras que FHL4 y FHL5 se expresan exclusivamente en el testículo. [ 17 ]

Gene

FHL2 es el miembro mejor estudiado dentro de la subfamilia. La proteína está codificada por el gen fhl2, que se localiza en la región 2q12-q14 del cromosoma humano. [ 18 ] Se han descrito dos promotores alternativos , 1a y 1b, así como cinco variantes de transcripción de fhl2. [ 19 ]

Distribución tisular

FHL2 exhibe diversos patrones de expresión de manera específica para cada célula/tejido, que se ha encontrado en hígado, riñón, pulmón, ovario, páncreas, próstata, estómago, colon, corteza y, en particular, el corazón. Sin embargo, su expresión en algunos tejidos relacionados con el sistema inmunitario, como el bazo, el timo y los leucocitos sanguíneos , no ha sido documentada. [ 20 ] Curiosamente, la expresión y función de FHL2 varían significativamente entre diferentes tipos de cáncer. [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Estas discrepancias se deben probablemente a la existencia de una amplia variedad de factores de transcripción que regulan la expresión de FHL2.

Regulación de la expresión

Entre los diferentes factores de transcripción que se han descrito como responsables de la regulación de la expresión de fhl2 se incluyen la conocida proteína supresora de tumores p53 , [ 19 ] [ 23 ] el factor de respuesta al suero (SRF), [ 24 ] [ 25 ] la proteína de especificidad 1 (Sp1). [ 26 ] el factor pleiotrópico IL-1β, [ 27 ] MEF-2, [ 14 ] y la proteína activadora-1 (AP-1). [ 28 ] Además de estar regulado por diferentes factores de transcripción, FHL2 participa extensamente en la regulación de la expresión de otros genes. FHL2 ejerce sus efectos reguladores transcripcionales al funcionar como una proteína adaptadora que interactúa indirectamente con los genes diana. De hecho, el dominio LIM es una plataforma para la formación de complejos proteicos multiméricos. [ 29 ] Por lo tanto, FHL2 puede contribuir a la carcinogénesis humana al interactuar con factores de transcripción de genes relacionados con el cáncer y modular las vías de señalización subyacentes a la expresión de estos genes. El gen FHL2 está asociado a diferentes tipos de cáncer, ya sea como supresor o inductor del cáncer; por ejemplo, en el cáncer de mama, los cánceres gastrointestinales, el cáncer de hígado y el cáncer de próstata.

Importancia clínica

La expresión y las funciones de FHL2 varían considerablemente según el tipo de cáncer. Este fenómeno parece estar estrechamente relacionado con la regulación transcripcional mecanicista diferencial de FHL2 en los distintos tipos de cáncer. Sin embargo, no se puede ignorar la participación de las mutaciones de fhl2 y las modificaciones postraduccionales de fhl2 en la carcinogénesis. De hecho, se ha identificado una mutación funcional de fhl2 en un paciente con miocardiopatía dilatada familiar (MCD) y se asocia con su patogénesis . [ 30 ] Esto implica que la mutación de fhl2 también puede afectar profundamente la progresión de diversos tipos de cáncer. No obstante, los registros que describen los efectos de las mutaciones de fhl2 en la carcinogénesis son escasos.

La fosforilación de la proteína FHL-2 no tiene efectos significativos en el funcionamiento de FHL2 tanto in vitro como in vivo. [ 31 ] [ 32 ] Dado que la existencia de modificaciones postranscripcionales en FHL2 distintas de la fosforilación aún no está clara y FHL2 funciona casi exclusivamente a través de interacciones proteína-proteína, las investigaciones en esta dirección siguen siendo de interés. En particular, se debe prestar atención a los mecanismos que sustentan la localización subcelular de FHL2. FHL2 puede transportarse libremente entre el núcleo y los diferentes compartimentos celulares. [ 14 ] También interactúa con otros socios de unión proteicos pertenecientes a diferentes clases funcionales que incluyen, pero no se limitan a, factores de transcripción y transductores de señales. [ 10 ] [ 16 ] [ 33 ] [ 34 ] Por lo tanto, la translocación de FHL2 podría ser importante en la regulación de las diferentes vías de señalización molecular que modifican la carcinogénesis, por ejemplo, la translocación nuclear de FHL2 está relacionada con la agresividad y la recurrencia del cáncer de próstata [ 35 ] También se ha identificado evidencia similar en experimentos utilizando células A7FIL+ y la línea celular NIH 3T3 como modelo de enfermedad. [ 20 ] [ 36 ] [ 37 ]

Cáncer de mama

La proteína FHL2 interactúa con el gen de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 ( BRCA1 ), lo que potencia la transactivación de BRCA1. [ 38 ] Además, el nivel intratumoral de FHL2 fue uno de los factores que determinaron la peor supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. [ 39 ]

Cáncer gastrointestinal

FHL2 está relacionado con cánceres gastrointestinales y, en particular, con el cáncer de colon . Fhl2 demuestra una propiedad oncogénica en el cáncer de colon que induce la diferenciación de algunos modelos de cáncer de colon in vitro. [ 21 ] [ 40 ] [ 41 ] FHL2 también es crucial para la invasión, migración y adhesión de las células de cáncer de colon a la matriz extracelular. La expresión de FHL2 está regulada positivamente por la estimulación del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1), que induce la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y confiere a las células cancerosas propiedades metastásicas. La alteración del nivel de expresión de FHL2 mediada por TGF-β1 podría, por lo tanto, desencadenar la invasión de las células de colon. Además, la localización subcelular de FHL2 puede ser modulada por TGF-β1 en el cáncer de colon esporádico, lo que resultó en la polimerización de la actina alfa del músculo liso (α-SMA). [ 42 ] Este proceso induce al fibroblasto a adoptar un fenotipo de miofibroblasto y contribuye a la invasión del cáncer. FHL2 también puede inducir EMT y migración de células cancerosas al afectar la integridad estructural del complejo E-cadherina-β-catenina asociado a la membrana. [ 43 ]

cáncer de hígado

En la forma más común de cáncer de hígado, el carcinoma hepatocelular (CHC), FHL2 siempre se encuentra regulado a la baja en las muestras clínicas. [ 19 ] Por lo tanto, fhl2 exhibe un efecto supresor de tumores en el CHC. De manera similar a p53, la sobreexpresión de FHL2 inhibe la actividad proliferativa de la línea celular de CHC Hep3B al disminuir su expresión de ciclina D1 y aumentar la expresión de P21 y P27, lo que apoya el proceso de reparación celular dependiente del tiempo. [ 44 ] Cabe destacar que recientemente se ha establecido una base de datos de genes regulados por FHL2 en hígado murino mediante análisis de microarrays y bioinformática, que proporciona información útil sobre la mayoría de las vías y nuevos genes relacionados con FHL2. [ 45 ]

Cáncer de próstata

La comunicación molecular entre el receptor de andrógenos (AR) y FHL2 está vinculada al desarrollo de la enfermedad del cáncer de próstata, como la agresividad y la recurrencia bioquímica (es decir, el aumento de los niveles circulantes de antígeno prostático específico (PSA) después del tratamiento quirúrgico o radiológico) [ 46 ] [ 47 ] La expresión de FHL2 es profundamente iniciada por los andrógenos a través de la mediación del factor de respuesta sérica (SFR) y el eje de señalización RhoA / actina / leucemia aguda megacariocítica (MAL) que funciona aguas arriba del SRF. [ 46 ] [ 48 ] Por otro lado, FHL2 es el coactivador del AR y es capaz de modular la señalización del AR alterando el efecto del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR) imponiendo la actividad del AR con mecanismos aún desconocidos. [ 49 ] La escisión de la proteína del citoesqueleto filamina por la calpaína , que está aumentada en el cáncer de próstata, podría inducir la translocación nuclear de FHL2, y esto posteriormente aumentar la coactivación del AR. [ 37 ]

Interacciones

Se ha demostrado que FHL2 interactúa con:

Notas

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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