Integrina alfa 7

La integrina alfa-7 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ITGA7 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La integrina alfa-7 es fundamental para modular las interacciones célula-matriz. La integrina alfa-7 se expresa en gran medida en las células del músculo cardíaco , músculo esquelético y músculo liso , y se localiza en las estructuras del disco Z y los costámeros . Las mutaciones en ITGA7 se han asociado con miopatías congénitas y miocardiopatía no compactada , y se han identificado niveles de expresión alterados de la integrina alfa-7 en varias formas de distrofia muscular .

ITGA7 codifica la proteína integrina alfa-7. La integrina alfa-7 tiene un peso molecular de 128,9 kDa y una longitud de 1181 aminoácidos . ^{[ 7 ]} Las integrinas son proteínas de membrana integrales heterodiméricas compuestas por una cadena alfa y una cadena beta. La integrina alfa-7 sufre una escisión postraduccional dentro del dominio extracelular para producir cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro que se unen con beta 1 para formar una integrina que se une a la proteína de la matriz extracelular laminina-1. Los principales socios de unión de la integrina alfa-7 son la laminina-1 ( alfa1 - beta1 - gamma1 ), la laminina-2 ( alfa2 - beta1 - gamma1 ) y la laminina-4 ( alfa2 - beta2 - gamma1 ). ^{[ 8 ]} Alfa-7/ beta-1 es el principal complejo de integrina expresado en células musculares diferenciadas.

Existen variantes de empalme de la integrina alfa-7 que difieren tanto en los dominios extracelulares como citoplasmáticos en el ratón ^{[ 9 ]} y están reguladas durante el desarrollo en el tejido muscular de ratón y rata. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} La región de empalme alternativo X1/X2 se encuentra en el dominio extracelular y altera el sitio de unión del ligando; específicamente, los dominios de repetición de homología conservados 3 y 4. ^{[ 9 ]} El primer transcrito humano identificado contiene dominios extracelulares y citoplasmáticos que corresponden a las variantes X2 y B del ratón, respectivamente. También se identificó una variante de empalme extracelular única en humanos. ^{[ 6 ] [ 14 ]} Las variantes de empalme diferencial detectadas en roedores también se han detectado en humanos. Las principales variantes citoplasmáticas reguladas durante el desarrollo, alfa-7A y alfa-7B, así como las variantes extracelulares , X1 y X2, fueron identificadas en humanos. Además, la variante D , pero no la variante C , se detectó en humanos. ^{[ 15 ]}

La integrina alfa-7 se expresa abundantemente en el músculo estriado , concretamente en el músculo esquelético y cardíaco , y funciona como la principal integrina de unión a la laminina . ^{[ 16 ]} Posteriormente se demostró que la integrina alfa-7 también se expresa abundantemente en el músculo liso . ^{[ 17 ]} Las dos principales variantes de empalme de la integrina alfa-7 parecen tener una expresión regulada durante el desarrollo; la integrina alfa-7A se expresa exclusivamente en el músculo esquelético , mientras que la integrina alfa-7B se expresa de forma menos abundante en el músculo estriado y en el sistema vascular. ^{[ 18 ]}

La función de la integrina alfa-7, como ocurre con la mayoría de las integrinas , es mediar las interacciones de la membrana celular con la matriz extracelular . ^{[ 19 ]}

El complejo de integrina alfa-7/beta-1 claramente desempeña un papel en el desarrollo del músculo estriado y liso . La integrina alfa-7/beta-1 promueve la adhesión y la motilidad de los mioblastos , y probablemente sea importante en el reclutamiento de precursores miogénicos durante la diferenciación muscular. ^{[ 20 ]} Sin embargo, se demostró que la integrina beta-1D aparece en el día embrionario 11 y la integrina alfa-7 no aparece hasta el día embrionario 17; por lo tanto, la beta-1D se asocia con subunidades alfa alternativas ( alfa-5 , alfa-6A ) antes que la alfa-7. ^{[ 21 ]} En el músculo esquelético humano , la integrina alfa-7 también está regulada durante el desarrollo, detectándose por primera vez a los 2 años de edad. ^{[ 8 ]}

En las células musculares estriadas adultas , la integrina alfa-7 (complejada con la integrina beta-1 ) se localiza en los discos Z y las estructuras costaméricas , unida a las proteínas de cuatro dominios LIM y medio , FHL1 y FHL2 . ^{[ 10 ] [ 22 ] [ 23 ]} Se ha demostrado que la integrina alfa-7 puede ser mono-ADP-ribosilada en la superficie celular en las células del músculo esquelético ; ^{[ 24 ]} sin embargo, no se ha investigado la importancia funcional de esta modificación.

Los conocimientos sobre la función de la integrina alfa-7 provienen de estudios que emplean transgénesis en ratones. Un ratón que expresa un alelo nulo del gen ITGA7 es viable, lo que sugiere que la integrina alfa-7 no es esencial para la miogénesis normal ; sin embargo, estos ratones desarrollan un fenotipo que se asemeja a la distrofia muscular . En el músculo sóleo, hubo una alteración significativa de las uniones miotendinosas , variación en el tamaño de las fibras, núcleos ubicados centralmente , necrosis , fagocitosis y niveles séricos elevados de creatina quinasa . ^{[ 25 ]} También se ha propuesto que la integrina alfa-7 y la gamma-sarcoglicano tienen funciones superpuestas en el músculo esquelético . En apoyo de esto, un doble knockout de gamma-sarcoglicano y alfa-7 integrina produjo un fenotipo mucho peor que cualquiera de los knockouts por separado. Los ratones murieron al mes de nacer y tuvieron una degeneración muscular severa, lo que sugiere que las funciones de estas proteínas pueden superponerse para mantener la estabilidad del sarcolema . ^{[ 26 ]} Además, la doble eliminación de distrofina e integrina alfa-7 produjo un fenotipo similar a la distrofia muscular de Duchenne y demostró que las alteraciones en la integrina alfa-7 afectan los cambios patológicos observados en las deficiencias de distrofina . ^{[ 27 ]} En apoyo de esta noción, la sobreexpresión de ITGA7 mediante AAV en el músculo esquelético de ratones con distrofia muscular de Duchenne (DMD) mostró un efecto protector significativo contra los parámetros funcionales adversos asociados con la DMD, combinado con una reversión de estas características negativas, lo que sugiere que la integrina alfa-7 puede ser un candidato terapéutico potencial para tratar la distrofia muscular de Duchenne . ^{[ 28 ]}

Estudios que emplean construcciones mutantes de integrina alfa-7 han demostrado que la cola citoplasmática de la integrina alfa-7B es esencial para la regulación de la formación de lamelipodios y la regulación de la movilidad celular a través de la formación del complejo laminina-1/E8 y p130(CAS) / Crk . ^{[ 29 ]}

Se han encontrado mutaciones en ITGA7 en pacientes con miopatía congénita no clasificada . ^{[ 30 ]} Además, en pacientes con desproporción grave del tipo de fibra congénita y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo , se identificó una mutación de cambio de sentido, Glu 882 Lys , en ITGA7 junto con una mutación de cambio de sentido en MYH7B , ambos nuevos genes causantes de la enfermedad que tienen un efecto sinérgico en la gravedad de la enfermedad. ^{[ 31 ]}

Se ha demostrado que la expresión de la integrina alfa-7B disminuye significativamente en las membranas sarcolémicas de pacientes con distrofia muscular congénita por deficiencia de la cadena alfa2 de laminina . Además, en la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker , la expresión de la integrina alfa-7B se incrementó. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que ITGA7 interactúa con:

• Merosina ^{[ 32 ]}
• ITGB1 ^{[ 33 ] [ 32 ]}
• FHL2 ^{[ 22 ]} y
• FHL3 . ^{[ 22 ]}

• Distrofia muscular congénita

• Información de ITGA7 con enlaces en Cell Migration Gateway Archivado el 11/12/2014 en Wayback Machine