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Epigenética del ejercicio físico

La epigenética del ejercicio físico es el estudio de las modificaciones epigenéticas del genoma celular resultantes del ejercicio físico. Se ha demostrado que los factores ambie...

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La epigenética del ejercicio físico es el estudio de las modificaciones epigenéticas del genoma celular resultantes del ejercicio físico. Se ha demostrado que los factores ambientales, incluido el ejercicio físico, tienen una influencia beneficiosa en las modificaciones epigenéticas. En general, se ha demostrado que el ejercicio agudo y de larga duración tiene un efecto significativo en la metilación del ADN, un aspecto importante de las modificaciones epigenéticas.

El campo más amplio de la epigenética estudia las alteraciones hereditarias de los genes que no implican cambios en la secuencia del ADN en sí. En la siguiente sección se analizan brevemente dos mecanismos importantes que intervienen en las modificaciones epigenéticas.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, alteran la accesibilidad del ADN y cambian la estructura de la cromatina, regulando así los patrones de expresión genética. [1] Estas modificaciones pueden ser hereditarias, y por lo tanto pasar de padres a hijos.

Como se mencionó anteriormente, los factores ambientales pueden modular las alteraciones epigenéticas. Se ha demostrado que factores como la dieta, la exposición a toxinas ambientales y el estrés influyen en las modificaciones epigenéticas, especialmente al influir en los patrones de metilación del ADN. [2] El ejercicio físico es uno de esos factores que también afecta a la metilación y las modificaciones de la cromatina.

Metilación del ADN

La metilación del ADN se produce cuando un grupo metilo se une covalentemente a la posición C5 de un nucleótido de citosina mediante una enzima ADN metiltransferasa (DNMT). Estas repeticiones de dinucleótidos en las que la citosina va seguida de un nucleótido adjunto de guanina se denominan sitios CpG, donde la "p" indica un enlace fosfodiéster. Las partes del genoma que contienen una gran cantidad de sitios CpG se denominan islas CpG, y estas islas a menudo se superponen con muchas de las regiones promotoras centrales que se encuentran en el genoma humano. [3] También hay sitios CpG que no forman parte de las islas CpG, y estos están metilados constitutivamente para indicar a la maquinaria de transcripción que no permita que la transcripción se inicie allí. Por el contrario, las islas CpG son las áreas del genoma donde los sitios CpG generalmente no están metilados hasta que las DNMT los metilan, lo que produce efectos en la expresión génica.

La metilación de las islas CpG suele provocar el silenciamiento transcripcional de un promotor, lo que puede hacerse de dos maneras. La metilación puede reclutar histonas desacetilasas (HDAC), que trabajan para formar heterocromatina muy condensada, que es transcripcionalmente inactiva. La metilación de una isla CpG también hará que el grupo metilo se introduzca en el surco principal del ADN, bloqueando eficazmente los sitios de unión de las proteínas que pueden activar la transcripción.

Modificaciones postraduccionales de histonas

Algunas acetilaciones y algunas metilaciones de lisinas (símbolo K) son señales de activación para la transcripción cuando están presentes en un nucleosoma , como se muestra en la figura superior. Algunas metilaciones en lisinas o arginina (R) son señales de represión para la transcripción cuando están presentes en un nucleosoma , como se muestra en la figura inferior. Los nucleosomas constan de cuatro pares de proteínas histonas en una región central estrechamente ensamblada más hasta un 30% de cada histona restante en una cola organizada de forma flexible [4] (solo se muestra una cola de cada par). El ADN está envuelto alrededor de las proteínas centrales de las histonas en la cromatina . Las lisinas (K) se designan con un número que muestra su posición como, por ejemplo (K4), indicando que la lisina es el cuarto aminoácido desde el extremo amino (N) de la cola en la proteína histona. Las metilaciones [Me] y las acetilaciones [Ac] son ​​modificaciones postraduccionales comunes en las lisinas de las colas de las histonas.

Las histonas son proteínas que ayudan a organizar el ADN. Ocho proteínas histonas se unen en un octómero alrededor del cual se envuelve el ADN para crear una unidad llamada nucleosoma. La capacidad de una histona de ser modificada al ser marcada en su cola N-terminal es esencial para modular la expresión génica. [5] En su sentido más básico, las histonas pueden ser modificadas para volverse más o menos condensadas por las histonas desacetilasas (HDAC) o las histonas acetiltranferasas (HAT), respectivamente. Cuando las histonas se acetilan y se vuelven menos condensadas como resultado, permiten que el ADN subyacente sea más accesible para ser transcrito, lo que aumenta la expresión génica. Por lo tanto, las histonas acetiladas pueden servir como sitios de unión para importantes factores de iniciación de la transcripción y enzimas que tienen la capacidad de remodelar la cromatina. Mientras tanto, el aumento de la condensación de las histonas a través de la desacetilación da como resultado el efecto opuesto, causando una disminución de la expresión génica. La regulación de la expresión génica puede tener implicaciones en qué genes se transcriben, lo que en última instancia afecta la producción de proteínas en el cuerpo humano.

Aunque las colas de histonas se pueden marcar de muchas maneras diferentes, en este artículo se analizarán cuatro modificaciones destacadas: acetilación, metilación (de histonas), ubiquinación y fosforilación. [1]

Además, las histonas metiladas pueden servir como sitios de unión para ciertos factores de transcripción debido a sus bromodominios y cromodominios, y también prevenir la unión de dichos factores ocultando el sitio de reconocimiento del factor de transcripción. [6] Los factores de transcripción, incluidos los promotores y potenciadores, pueden modular posteriormente la velocidad a la que el ADN se transcribe a ARN, lo que también afecta la expresión genética.

Efectos musculares y endocrinos debidos al ejercicio físico

Regulación de la transcripción en mamíferos. Una secuencia reguladora potenciadora activa del ADN puede interactuar con la secuencia reguladora del ADN promotor de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico.

El ejercicio del vasto lateral humano (un músculo del muslo) afecta principalmente el estado epigenético de los sitios de los potenciadores dentro de la cromatina de las células musculares , como se describe en detalle a continuación. Por el contrario, el ejercicio de este músculo esquelético causa pocas o ninguna alteración epigenética en los promotores o dentro de los genes de la cromatina de las células musculares. [7] [8]

Los músculos esqueléticos están compuestos principalmente de células de fibras musculares contráctiles , multinucleadas y muy grandes (miocitos). Sin embargo, también están presentes en ellos cantidades considerables de pequeñas células mononucleares residentes e infiltrantes. [9] En términos de volumen, los miocitos constituyen la gran mayoría del músculo esquelético. Sin embargo, en términos de núcleos presentes en el músculo esquelético, los núcleos de los miocitos pueden ser solo la mitad de los núcleos presentes, mientras que los núcleos de las células mononucleares residentes e infiltrantes constituyen la otra mitad. [9]

Los tipos de células del músculo esquelético incluyen: células de fibras musculares multinucleares muy grandes ; células endoteliales pequeñas que revisten el interior de los vasos sanguíneos capilares; células progenitoras fibroadipogénicas pequeñas (FAP) que son células madre mesenquimales multipotentes adyacentes a las fibras musculares que, en diferentes condiciones, pueden diferenciarse en adipocitos , fibroblastos u osteocitos . También se muestran pericitos situados en la superficie externa de los capilares sanguíneos donde interactúan con las células endoteliales subyacentes . Además, se muestran células satélite que pueden fusionarse con fibras musculares y contribuir con nuevos mionúcleos a las fibras musculares, convertirse en nuevos miocitos o apoyar la reparación del daño focal de la membrana. [10]

Células mononucleares del músculo esquelético

Las células mononucleares que se encuentran en muestras de tejido muscular esquelético de ratones y humanos [11] [12] [10] se pueden identificar mediante la transcripción de ARN mensajero de marcadores de tipo celular. Cameron et al. [10] identificaron nueve tipos de células en los músculos esqueléticos. Incluyen células endoteliales (45% de las células), progenitores fibroadipogénicos (FAP) (20%), [13] pericitos (14%) y pericitos similares al endotelio (4%). Otro 9% de las células mononucleares son células madre musculares , adyacentes a las células de la fibra muscular. Los tipos de células linfoides (como las células B y las células T) (3%) y las células mieloides como los macrófagos (2%) constituyen la mayoría de las células mononucleares restantes del músculo esquelético. [10] Además, Cameron et al. [10] también identificaron dos tipos de células miocíticas, tipo I y tipo II. Se descubrió que cada uno de los diferentes tipos de células del músculo esquelético expresaba conjuntos diferentes de genes. La mediana de la cantidad de genes expresados ​​en cada uno de los nueve tipos de células diferentes fue de 1331 genes. Sin embargo, cuando se toma una biopsia de un músculo del muslo, la biopsia contiene todos los diferentes tipos de células. Mezclados, en una biopsia de músculo esquelético del muslo humano, hay entre 13 026 y 13 108 genes con expresión detectada. [14] [8]

Las funciones del músculo esquelético incluyen producir movimiento, mantener la postura corporal, controlar la temperatura corporal y estabilizar las articulaciones. [15] El músculo esquelético también es un órgano endocrino . [16] [17] [18] En diferentes condiciones fisiológicas, se encuentran subconjuntos de 654 proteínas diferentes, así como lípidos, aminoácidos, metabolitos y ARN pequeños en el secretoma de los músculos esqueléticos. [19] Un secretoma es secretado por células del músculo esquelético, ya sea localmente (en el intersticio del músculo esquelético) o en la circulación sanguínea, con una concentración plasmática medible. [20] Las proteínas secretadas a menudo tienen un efecto endocrino . [21]

El secretoma del músculo esquelético se altera con el ejercicio

Williams et al. [8] obtuvieron biopsias de un músculo esquelético del muslo (músculo vasto lateral) de ocho varones caucásicos de 23 años, originalmente sedentarios. Las biopsias se tomaron antes y después de un programa de entrenamiento de ejercicios de resistencia de seis semanas de duración. El ejercicio consistía en montar una bicicleta estática durante una hora cinco días a la semana durante seis semanas.

De los 13.108 genes con expresión detectada en las biopsias musculares, 641 genes se regularon al alza después del entrenamiento de resistencia y 176 genes se regularon a la baja. De los 817 genes cuya expresión se alteró, 531 se identificaron como pertenecientes al secretoma del músculo esquelético. Debido a que muchos de los genes regulados por el ejercicio se identifican como secretados, esto indica que gran parte del efecto del ejercicio tiene una función endocrina en lugar de metabólica. [8] Las principales vías que se encontraron afectadas por las proteínas reguladas por el ejercicio secretadas estaban relacionadas con las funciones cardíaca , cognitiva , renal y plaquetaria .

Los efectos del ejercicio físico están mediados por mecanismos epigenéticos

Entre 2012 y 2019, al menos 25 informes indicaron un papel importante de los mecanismos epigenéticos en las respuestas del músculo esquelético al ejercicio. [22] Las alteraciones epigenéticas a menudo ocurren al agregar grupos metilo a las citosinas en el ADN o al eliminar grupos metilo de las citosinas del ADN , especialmente en los sitios CpG dentro de los potenciadores. Las metilaciones de las citosinas pueden hacer que el ADN se compacte en heterocromatina , inhibiendo así el acceso de otras moléculas al ADN. [23] Las alteraciones epigenéticas también ocurren a menudo a través de acetilaciones o desacetilaciones de las colas de histonas dentro de la cromatina . El ADN en el núcleo generalmente consta de segmentos de 146 pares de bases de ADN envueltos alrededor de ocho histonas estrechamente conectadas (y cada histona también tiene una cola suelta) en una estructura llamada nucleosoma y un segmento de ADN está conectado a un segmento de ADN adyacente en un nucleosoma por ADN enlazador . Cuando las colas de histonas se acetilan, generalmente provocan el aflojamiento del ADN alrededor del nucleosoma, lo que aumenta la accesibilidad del ADN.

Regulación de los genes en los músculos inducida por el ejercicio

La expresión génica en el músculo está regulada en gran medida, como en los tejidos en general, por secuencias de ADN reguladoras , especialmente potenciadores . Los potenciadores son secuencias no codificantes en el genoma que activan la expresión de genes diana distantes, [24] al rodear e interactuar con los promotores de sus genes diana [25] (véase la Figura "Regulación de la transcripción en mamíferos"). Como informaron Williams et al., [8] la distancia media en el bucle entre los potenciadores conectados y los promotores de los genes musculares es de 239.000 bases de nucleótidos.

Alteración de la expresión genética inducida por el ejercicio mediante la metilación o desmetilación del ADN potenciador

El entrenamiento muscular de resistencia altera la expresión genética muscular mediante la metilación del ADN epigenético o la desmetilación de los sitios CpG dentro de los potenciadores. [7]

En un estudio de Lindholm et al., [7] veintitrés individuos de alrededor de 27 años de edad y sedentarios se ofrecieron como voluntarios para realizar entrenamiento de resistencia en una sola pierna durante 3 meses. La otra pierna se utilizó como pierna de control sin entrenamiento. El entrenamiento consistió en un entrenamiento de extensión de rodilla con una sola pierna durante 3 meses (45 min, 4 sesiones por semana). Se tomaron biopsias de músculo esquelético del vasto lateral (un músculo del muslo) tanto antes de que comenzara el entrenamiento como 24 horas después de la última sesión de entrenamiento de cada una de las piernas. La pierna entrenada en resistencia, en comparación con la pierna sin entrenamiento, tuvo cambios significativos en la metilación del ADN en 4.919 sitios en todo el genoma. Los sitios de metilación del ADN alterada estaban predominantemente en potenciadores . El análisis transcripcional, utilizando secuenciación de ARN , identificó 4.076 genes expresados ​​diferencialmente.

Los genes regulados positivamente a nivel transcripcional se asociaron con potenciadores que tuvieron una disminución significativa en la metilación del ADN , mientras que los genes regulados negativamente a nivel transcripcional se asociaron con potenciadores que tuvieron una metilación del ADN aumentada. La metilación aumentada se asoció principalmente con genes involucrados en la remodelación estructural del músculo y el metabolismo de la glucosa. Los potenciadores con metilación disminuida se asociaron con genes que funcionan en procesos inflamatorios o inmunológicos y en la regulación transcripcional.

Alteración a largo plazo de la expresión genética inducida por el ejercicio mediante la acetilación o desacetilación de histonas potenciadoras

Un nucleosoma con colas de histonas preparadas para la activación transcripcional

Como se indicó anteriormente, después del ejercicio, las alteraciones epigenéticas de los potenciadores alteran la expresión a largo plazo de cientos de genes musculares. [8] Esto incluye genes que producen proteínas secretadas en la circulación sistémica, muchas de las cuales pueden actuar como mensajeros endocrinos. [8] Seis varones caucásicos sedentarios, de unos 23 años de edad, proporcionaron biopsias del vasto lateral (un músculo del muslo) antes de comenzar un programa de ejercicios (seis semanas de sesiones de 60 minutos de montar en una bicicleta estática, cinco días a la semana). Cuatro días después de completar este programa de ejercicios, la expresión de muchos genes se alteró epigenéticamente de manera persistente . Las alteraciones incluyeron acetilaciones y desacetilaciones de las colas de histonas ubicadas en los potenciadores que controlan los genes con expresión alterada. [8]

Los genes sobreexpresados ​​se asociaron con acetilaciones epigenéticas de la lisina 27 de la histona 3 (H3K27ac) de los nucleosomas ubicados en sus potenciadores . Los genes sobreexpresados ​​se asociaron con la eliminación de acetilaciones epigenéticas en H3K27 en los nucleosomas ubicados en sus potenciadores (ver Figura "Un nucleosoma con colas de histonas preparadas para la activación transcripcional"). Las biopsias del músculo vasto lateral mostraron la expresión de 13.108 genes al inicio del programa de entrenamiento físico. Cuatro días después de que se completó el programa de entrenamiento físico, las biopsias de los mismos músculos mostraron una expresión genética alterada, con 641 genes sobreexpresados ​​y 176 genes sobreexpresados. [8] Williams et al. identificaron 599 interacciones potenciador-gen, que abarcaban 491 potenciadores y 268 genes (se encontraron múltiples potenciadores conectados a algunos genes), donde tanto el potenciador como el gen diana conectado se sobreexpresaron o sobreexpresaron de manera coordinada después del entrenamiento físico. [8]

Efectos sobre el cáncer

El ejercicio físico produce modificaciones epigenéticas que pueden tener efectos beneficiosos en los pacientes con cáncer. El efecto del ejercicio físico sobre los patrones de metilación del ADN conduce a una mayor expresión de genes asociados con la supresión tumoral y una menor expresión de oncogenes. Las células cancerosas tienen patrones anormales de metilación del ADN, incluida la hipermetilación en las regiones promotoras de los genes supresores de tumores y la hipometilación en las regiones promotoras de oncogenes. [6] Estas mutaciones epigenéticas en las células cancerosas hacen que la célula crezca y se divida sin control, lo que da lugar a la tumorigénesis. Se ha demostrado que el ejercicio físico reduce e incluso revierte estas mutaciones epigenéticas, aumentando los niveles de expresión de los genes supresores de tumores y disminuyendo los niveles de expresión de oncogenes.

Se cree que la hipermetilación en las regiones promotoras de los genes supresores de tumores ayuda a causar algunas formas de cáncer. La hipermetilación en las regiones promotoras de los genes supresores de tumores APC y RASSF1A son marcadores epigenéticos comunes para el cáncer. [26] El gen APC funciona para garantizar que las células se dividan correctamente y mantengan un número correcto de cromosomas después de que se haya completado la división. El producto del gen RASSF1A interactúa con la proteína de reparación del ADN XPA. Se ha demostrado que el ejercicio físico disminuye e incluso revierte estas hipermetilaciones de los promotores, lo que reduce el riesgo de desarrollo de cáncer. [26] Los patrones de hipermetilación disminuidos revelan una región promotora accesible a nivel transcripcional, lo que permite una mayor expresión de los genes supresores de tumores.

El ejercicio físico aumenta los niveles de eustrés, o estrés bueno, en el cuerpo. Este eustrés estimula las modificaciones epigenéticas que afectan al genoma del ADN de las células cancerosas. [27] Las condiciones ambientales, como el eustrés, inducen fuertemente la expresión del gen supresor de tumores TP53 al influir en las modificaciones epigenéticas que se realizan en el genoma de las células cancerosas. [27] El gen TP53 codifica la proteína p53, una proteína importante en la vía apoptótica de muerte celular programada. La proteína p53 es importante para la regulación del crecimiento celular y la apoptosis, por lo que la hipermetilación de la región promotora de TP53 son marcadores comunes asociados con el desarrollo del cáncer. Además de los patrones de metilación que afectan la expresión de TP53, los microARN y los ARN antisentido controlan los niveles de la proteína p53 al regular la expresión del gen TP53 que codifica p53. [27]

Cáncer de mama

En un estudio sobre los efectos epigenéticos del ejercicio físico en el cáncer de mama en mujeres, se recogieron muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama antes y después de 6 meses de ejercicio aeróbico de intensidad moderada. [28] El grupo de prueba experimentó 129 minutos de ejercicio en promedio por semana en comparación con los 21,8 minutos semanales del grupo de control. El estudio encontró 43 genes que tenían cambios significativos en la metilación del ADN. De los 43 genes, 3 de los genes que experimentaron niveles reducidos de metilación se correlacionaron directamente con una mayor supervivencia del cáncer de mama. El gen L3MBTL1, un supresor tumoral conocido, tuvo niveles de metilación disminuidos en un 1,48% en el grupo de ejercicio, mientras que el grupo de control de ejercicio limitado experimentó un aumento del 2,15% en la metilación. [28] La disminución del 1,48% en la metilación de L3MBTL1 resultó en una mayor expresión del supresor tumoral, mientras que el aumento del 2,15% en la metilación experimentado por el grupo de control de ejercicio limitado condujo a una disminución en la expresión. Los resultados del estudio mostraron que los pacientes que hacían ejercicio regularmente tenían niveles más bajos de metilación y una mayor expresión genética de L3MBTL1. [28] Estos pacientes también experimentaron una reducción de más del 60% en el riesgo de muerte por cáncer de mama en comparación con los pacientes del grupo de ejercicio limitado. [28]

Efectos sobre el envejecimiento

Metilación del ADN

También se ha observado que los mecanismos epigenéticos afectados por el ejercicio físico están involucrados en los procesos relacionados con la edad. Un componente importante del envejecimiento es la pérdida significativa de la metilación del ADN con el tiempo. [29] La metil desoxicitidina, que es una citosina metilada en el carbono 5' de una citosina, está involucrada en el proceso de diferenciación y mantenimiento celular. La diferenciación celular implica la metilación de diferentes áreas dentro del ADN de una célula, lo que puede alterar la transcripción de genes. Durante la diferenciación celular, la metilación del ADN es importante para establecer la identidad y la función de una célula debido a su papel en el control de la expresión genética. Un estudio reciente que analizó la metilación del ADN del genoma de recién nacidos y humanos de 100 años o más encontró que los individuos mayores tenían una metilación general del ADN significativamente reducida. [30] A medida que uno envejece, la cantidad de metilación del ADN comienza a disminuir lentamente.

Los estudios también han analizado los residuos de metil desoxicitidina de tejidos recogidos de roedores a distintas edades. Estos estudios encontraron que la pérdida de metilación del ADN aumentó significativamente a medida que el roedor envejecía. [29] Por lo tanto, el envejecimiento está relacionado con una pérdida significativa de metilación del ADN. [29] [30] Sin embargo, esta pérdida de metilación del ADN parece ralentizarse con el ejercicio físico en raras condiciones, en general este efecto no está muy bien estudiado y hasta ahora parece que no hay conexión entre la metilación del ADN y la actividad física. [31] Otros estudios han analizado los efectos del ejercicio físico sobre la metilación del ADN y el envejecimiento en humanos.

Otro componente del envejecimiento es el acortamiento gradual de los telómeros ubicados en los extremos de los cromosomas. Los telómeros son secuencias repetitivas ubicadas en los extremos de los cromosomas cuyo propósito es frenar el proceso de acortamiento y daño celular que ocurre después de cada división celular, así como estabilizar los extremos del ADN. El envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad están asociadas con el acortamiento significativo de estas secuencias. El encogimiento de los telómeros ocurre en células somáticas donde la telomerasa, la enzima que controla el alargamiento de los telómeros, no se expresa. [32]

Sin embargo, se ha visto que los telómeros pueden transcribir ARN no codificante , o ARN funcionales que no se traducen en proteínas. La investigación ha demostrado que algunos de los ARN no codificantes transcritos en los telómeros están involucrados en la formación de heterocromatina y la estabilidad de los telómeros. [30] [33] Estos ARN no codificantes pueden verse afectados positivamente por el ejercicio físico. En particular, un estudio encontró que los ratones expuestos a fases de carrera a corto plazo tuvieron un aumento de la transcripción de ARN no codificante en los telómeros en comparación con los controles sedentarios. [34] Este aumento en la transcripción de ARN no codificante ayudó a la estabilidad de los telómeros, haciendo que los telómeros del grupo de ejercicio fueran menos propensos a verse afectados por el envejecimiento con el tiempo. Al ayudar a aumentar la estabilidad de los telómeros, el ejercicio físico puede tener impactos positivos en el envejecimiento al ayudar a disminuir el acortamiento de los telómeros.

Efectos sobre los procesos metabólicos

Además de reestructurar el sistema muscular y esquelético para que pueda soportar mejor el estrés mecánico, el ejercicio físico también afecta la expresión genética en relación con el metabolismo. Los efectos son generalizados y pueden afectar desde el crecimiento muscular hasta la resistencia aeróbica, pasando por la diabetes y otros trastornos metabólicos. [35]

En general, incluso una pequeña cantidad de ejercicio puede inducir la hipometilación de todo el genoma dentro de las células musculares. Esto significa que se pueden activar muchos genes reguladores para vías como la reparación y el crecimiento muscular. La intensidad del ejercicio se correlaciona directamente con la cantidad de desmetilación del promotor, por lo que un ejercicio más extenuante activa más genes. [35]

Los microARN (miARN) interfieren con el ARNm presente y lo vuelven inutilizable, lo que reduce la producción de dicho ARNm. Los miARN regulan muchos procesos fisiológicos, como la inflamación, la angiogénesis (la creación de vasos sanguíneos) y la prevención de la isquemia (la restricción del flujo sanguíneo dentro de los vasos). El ejercicio aeróbico reduce la cantidad total de varios miARN dentro del músculo esquelético que producen efectos negativos. Los estímulos que hacen que el cuerpo entre en una fase anabólica o constructiva, como el entrenamiento de resistencia y la dieta correcta, también han demostrado una reducción de los miARN. Esta reducción puede desempeñar un papel en el crecimiento de la célula muscular. [35]

Las histonas desacetiltransferasas de clase IIa ( HDAC ) se expresan en gran medida en los músculos esqueléticos humanos. El ejercicio ayuda a reducir su actividad, especialmente en los promotores, lo que afecta la expresión genética. En ratones, se ha demostrado que esta regulación de HDAC5 aumenta la cantidad de fibras de tipo I en el músculo. Las fibras de tipo I son fibras de resistencia y de contracción lenta. Estos datos coinciden con los datos humanos que indican que la cantidad de fibras de tipo I está correlacionada positivamente con la capacidad aeróbica máxima.

También sugirió que la cantidad de fibras tipo 1 está correlacionada con una histona acetiltransferasa ( HAT ) que está involucrada en la diferenciación de osteoblastos y la formación ósea. [35]

Diabetes

Las personas con diabetes tipo II presentan hipermetilación de varios genes dentro del músculo, como el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma ( PPAR-γ ) y el coactivador 1 alfa ( PGC-1α ). La hipermetilación de estos genes disminuye la expresión tanto del ADN mitocondrial como del ARNm del PGC-1α. El ejercicio es una forma de prevenir y tratar estos efectos al ayudar a hipometilar el PPAR-γ y el PGC-1α. Además, el ejercicio también aumenta la expresión del transportador de glucosa tipo 4 ( GLUT4 ), que también ayudará con los síntomas de la diabetes. [35] [36]

Efectos sobre la cognición

El ejercicio físico puede causar varios tipos de alteraciones epigenéticas, pero hay cuatro tipos destacados que afectan la cognición que se discutirán en este artículo. No se puede descartar que los otros tipos de alteraciones epigenéticas no tengan efecto sobre la cognición, pero aún no se sabe mucho sobre ellas. Una extensa revisión de 2017 [37] describe los efectos del ejercicio en el cerebro debido a (1) la metilación del ADN , (2) la acetilación de histonas , (3) la metilación de histonas y (4) la expresión de microARN , y las consecuencias de estas alteraciones en el aprendizaje y la memoria ( cognición ). En general, las revisiones encontraron que el ejercicio tenía efectos positivos en la cognición, incluida la función cognitiva mejorada y la reversión del deterioro cognitivo que generalmente ocurre durante el envejecimiento. Se encontró que los efectos a corto plazo del ejercicio también mejoran varias capacidades cognitivas, como la flexibilidad cognitiva y la memoria de trabajo. Los mecanismos epigenéticos que actúan como un puente entre el ejercicio y la cognición se analizan a continuación.

Metilación del ADN

Como se resume en la revisión de 2017, en ratas, el ejercicio mejora la expresión del gen Bdnf , que tiene un papel esencial en la formación de la memoria.   La expresión mejorada de Bdnf ocurre a través de la desmetilación de su promotor de la isla CpG en el exón IV . La desmetilación se implementa en parte a través de las acciones de la timina-ADN glicosilasa y el sistema de reparación por escisión de bases . [38]

El ejercicio disminuye la expresión en el hipocampo de las enzimas metiladoras del ADN que reprimen los genes DNMT1, DNMT3a y DNMT3b. El hipocampo tiene funciones importantes en la memoria, la navegación espacial y es parte del sistema de recompensa . El ejercicio también atenúa los cambios globales de metilación inducidos por el estrés. [39]

También se ha descubierto que el ejercicio regula a la baja la fosfatasa proteica 1 (PP1) y la calcineurina, ambos genes supresores de la memoria. Hay evidencia de que la PP1 aumenta la condensación de la cromatina a través de la acción de desfosforilación de las proteínas histonas, así como suprimiendo la metilación y la acetilación de las histonas con la ayuda de las HDAC. Además, se ha demostrado que Tet1, un gen importante para la formación de la memoria, se regula al alza en respuesta a dos semanas de ejercicio. Al mismo tiempo, el ejercicio también contribuyó a la desmetilación de las islas CpG que se encuentran en la región promotora del gen VegfA, un factor de crecimiento que se sabe que modula los efectos positivos que el ejercicio puede tener sobre el cerebro. [39]

Acetilación de la histona H3

El ejercicio provoca la acetilación de la histona H3 en la región promotora del exón IV del gen Bdnf , esencial para la formación de la memoria. Esta acetilación contribuye a la regulación positiva del Bdnf en el hipocampo cerebral de ratas. [40] Dos semanas de ejercicio en cinta de correr mejoran el rendimiento de la memoria en una tarea de evitación inhibitoria. [37]

Metilación de la histona H3

La metilación de histonas puede causar represión de la transcripción. La lisina puede sufrir mono-, di- y tri-metilación. La di- y tri-metilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9) está relacionada con la represión de la transcripción. Los ratones deficientes en un gen de histona-metiltransferasa particular, KMT2A (también conocido como MLL1), en neuronas excitatorias adultas muestran deterioros en las tareas de memoria dependientes del hipocampo. [41] El envejecimiento induce disminuciones en la metilación global de H3K9 en el hipocampo. [37] Sin embargo, el ejercicio físico contrarresta las disminuciones inducidas por el envejecimiento en la metilación global de H3K9. [37]

microARN

Se ha descubierto que los microARN (miARN) son reguladores potenciales de numerosos procesos biológicos dentro del cerebro, que van desde la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria, todos procesos muy importantes involucrados en la cognición. Estos miARN también se han encontrado dentro del hipocampo, la amígdala y la corteza, lo que vincula aún más sus efectos con la formación de la memoria y la cognición. Durante su biogénesis, los miARN prematuros se exportan desde el núcleo al citoplasma. El procesamiento posterior del pre-miARN genera miARN maduro, que se une a la "secuencia semilla" 3'UTR de los ARNm objetivo, un proceso que es catalizado por el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). La unión del miARN al ARNm objetivo puede dar como resultado la degradación del ARNm objetivo o la inhibición de su traducción en proteína, y el grado de complementariedad de secuencia entre el miARN y el ARNm determina qué mecanismo se utiliza. Curiosamente, cada miRNA tiene la capacidad de interactuar con una gran cantidad de ARNm (aproximadamente entre 200 y 500 ARNm por cada miRNA), lo que sugiere que la mayoría de los genes que codifican proteínas pueden estar regulados por miRNA. Por lo tanto, no es sorprendente que los miRNA se expresen ampliamente en el cerebro y que puedan participar en mecanismos epigenéticos. [42]

Las células eucariotas pueden comunicarse directamente entre sí a través del contacto célula-célula o a distancia mediante la secreción de factores solubles como hormonas, factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Tanto el ARN como los ARNm pueden transferirse funcionalmente de una célula donante a una receptora a través de vesículas derivadas de la membrana llamadas exosomas. De manera similar a las hormonas, los miRNA se liberan en la circulación (llamados miRNA circulantes o c-miRNA), para afectar a las células de todo el organismo. Los c-miRNA son transportados por exosomas, lipoproteínas de alta/baja densidad, cuerpos apoptóticos y proteínas de unión al ARN. Una sesión de ejercicio aumenta los niveles de c-miR-223 en la circulación en hombres jóvenes sanos, mientras que la falta de miR-223 conduce a déficits de memoria dependientes del hipocampo y muerte de células neuronales. Probablemente como resultado de diferentes mecanismos, se ha demostrado que tanto el ejercicio agudo como el entrenamiento de resistencia crónico modifican de forma robusta la firma de miRNA del plasma humano. [37]

Una vía que involucra a los microARN es la vía de señalización CREB (proteína de unión al elemento sensible al AMPc) y BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), una vía bien conocida que se activa con el ejercicio. El microARN-132 (miR-132) es un microARN que está regulado por CREB y se activa con la actividad neuronal y el BDNF. Los niveles de miR-132 son críticos para el desarrollo de la memoria, con niveles muy bajos o altos que tienen un efecto perjudicial, y solo niveles moderados que tienen un efecto positivo. Se ha descrito que una única sesión de ejercicio intermitente agudo elevó rápidamente los niveles circulantes de miR-132 en hombres jóvenes sanos. Más recientemente, se ha demostrado que la inactivación condicional del grupo de genes miR-132/212 afecta la memoria y promueve alteraciones importantes en el perfil transcripcional del hipocampo en ratones. En general, el miR-132 es uno de los microARN más estudiados en el contexto del ejercicio y se ha demostrado que es fundamental en múltiples funciones en el cerebro, incluido el desarrollo neuronal, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. [39]

El miR-132 es sólo uno de los muchos miRNA que se regulan con el ejercicio. El análisis de microarrays muestra un total de 32 miRNA que se expresan de forma diferencial en el hipotálamo cuando se somete a actividad física. Además, se ha demostrado que el miR-21 y el miR-34a se regulan con el ejercicio para reducir los efectos nocivos de las lesiones cerebrales y el envejecimiento en la cognición. Otro miRNA, el miR-124, conocido por su papel en la neurogénesis y la formación de la memoria, también es especialmente importante para atenuar los efectos del estrés y no se regula con el ejercicio. Por último, el ejercicio físico produce grupos de miR alterados que afectan al aumento de la angiogénesis cardíaca en modelos animales. Los niveles de los grupos de miR-1, miR-133a y miR-206 aumentaron significativamente después del ejercicio y se correlacionaron con parámetros de rendimiento como el consumo máximo de oxígeno y el umbral anaeróbico de lactato. [43]

En general, se ha demostrado que el ejercicio altera los niveles sanguíneos de varios microARN, lo que indica que el ejercicio puede utilizar estos moduladores epigenéticos para regular la comunicación entre el cerebro y los órganos periféricos. Con un mayor conocimiento de las vías epigenéticas, el ejercicio seguirá demostrando sus beneficios en todas las etapas de la vida, incluidas, entre otras, la prevención y el tratamiento del cáncer, el envejecimiento, el metabolismo y los trastornos metabólicos como la diabetes y la cognición.

Implicaciones con la obesidad

Aunque es fácil afirmar que existe una relación inversa entre el ejercicio físico y la obesidad, la realidad (y la evidencia científica) sugieren lo contrario. Para empezar con una definición, la obesidad es la acumulación excesiva de grasa en el tejido adiposo y se caracteriza por un índice de masa corporal (IMC) superior a 30. La obesidad se correlaciona con muchas comorbilidades cardiometabólicas, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares (accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca) y varias enfermedades metabólicas. Uno de los métodos para mitigar estos efectos es la reducción del tejido adiposo; esto se puede hacer mediante dos métodos: disminución del gasto energético (ejercicio físico) o modificación de la dieta. [44]

La investigación sobre el efecto epigenético del ejercicio físico en la obesidad aún es un tema un tanto inexplorado. Gran parte de los datos que se recogen simplemente comparan los cambios epigenéticos en pacientes a los que se les ha diagnosticado obesidad y en pacientes a los que no. Sin embargo, esto no puede descartar el papel del ejercicio físico y la epigenética, ya que muchas de las diferencias epigenéticas están correlacionadas con el IMC y la circunferencia de la cintura, que pueden controlarse mediante el ejercicio físico. Dicho esto, dado que la investigación es nueva, hay una gran cantidad de información, gran parte de la cual no ha sido revisada. En general, la evidencia del efecto de la obesidad en la epigenética se encuentra en un conjunto específico de genes que controlan la circunferencia de la cintura (CC) y el índice de masa corporal (IMC); la evidencia no es más concreta que esto.

En un estudio que combinó datos de metilación de 10.000 muestras de sangre, se demostró que 187 sitios CpG estaban asociados con el IMC. [45] Lo que encontraron fue muy interesante: las desviaciones en la metilación del ADN en sangre suelen asumirse como resultado de la obesidad y, en algunas ocasiones, como su causa. Utilizando técnicas de análisis genético cuantitativo, los investigadores intentaron encontrar una relación causal o consecuente entre los genes implicados y la obesidad. Encontraron que la mayoría de las interacciones entre los genes de interés y la obesidad eran consecuentes, lo que demuestra que cualquier alteración en la actividad genética es muy probablemente el resultado de la obesidad, no un factor que la causó. Este estudio se verificó mediante pruebas dentro del tejido adiposo.

CD38 (cluster of differentiation 38) es una glicoproteína con actividad enzimática que se encuentra en la superficie de células inmunes específicas. Se ha demostrado que la ectoenzima es importante en la síntesis de ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato ( NAADP ). [46] NAADP es un segundo mensajero intracelular implicado en la liberación de Ca 2+ . Cuando se eliminó en ratones, el resultado fue un aumento de la tasa metabólica y resistencia a la obesidad (inducida por una dieta alta en grasas). [47] Esto nos dice que CD38 es un factor importante en el cambio epigenético con respecto a la obesidad. Como se encontró en un estudio adicional, MSI2, un gen que codifica la proteína de unión al ARN de Musashi 2, se encontró que estaba asociado con la conducta alimentaria. El mismo estudio encontró que LARS2 (gen mitocondrial) estaba implicado con el IMC y la circunferencia de la cintura. [48] ​​En ambos casos, los investigadores observaron que por un aumento de +1 unidad en el IMC, hubo un cambio en la metilación de 0,0009 para ambos genes y que por cada aumento de unidad en el CC, hubo un cambio en la metilación de 0,0004. [48] Según otra historia, la metilación de MSI2 puede ser un predictor del IMC, lo que representa el 24% de la varianza. [49]

Por último, en un estudio realizado en 2018, se descubrió que el gen SOCS3, un supresor de la señalización de citocinas, estaba sobreexpresado en la obesidad y se demostró que induce resistencia a la leptina y a la insulina. El artículo afirma que "el aumento de la expresión de SOCS3 en personas obesas se asocia con varios trastornos metabólicos, incluido el gasto energético reducido, el aumento de la ingesta de alimentos y la adiposidad, y la resistencia a la insulina y la leptina. Además, estudios recientes encontraron que la expresión de SOCS3 regula la homeostasis energética y de la glucosa en varias condiciones metabólicas, como el embarazo, la restricción calórica y la realimentación". [50]

En conclusión, no se puede decir que el ejercicio físico por sí mismo provoque cambios epigenéticos que reviertan la obesidad. Sin embargo, se ha demostrado que el ejercicio físico está implicado en ciertos factores (IMC, tasa metabólica, circunferencia de la cintura) que son los parámetros para diagnosticar la obesidad. Se ha demostrado que estos parámetros en sí mismos están correlacionados con cambios epigenéticos, ya sea como causa o como síntoma.

Efectos sobre las enfermedades neurodegenerativas

Cada vez hay más pruebas que demuestran que el ejercicio físico también está implicado en el posible tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas. [51] Una evaluación clave hasta el momento es que el ejercicio físico es un factor clave para aumentar la neurogénesis hipocampal adulta. [52] También se ha demostrado que el ejercicio físico reduce la neuroinflamación excesiva, generalmente considerada como la causa principal de muchos trastornos neurodegenerativos. [53] [54]

Epilepsia

Los estudios han demostrado que el ejercicio físico es un método viable y no farmacéutico para resistir e incluso deshacer los procesos nocivos que provocan cambios anormales repentinos en la actividad de las células cerebrales que resultan en las convulsiones que caracterizan a la epilepsia. [55] Un área de interés se centra en el efecto sobre los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) después de un evento convulsivo. La regulación adecuada de los niveles de BDNF es necesaria para mantener la vía de señalización BDNF-TrkB responsable de la plasticidad sináptica saludable. [56] Se ha observado que los eventos convulsivos son seguidos sistemáticamente por un aumento significativo y luego una caída drástica en los niveles de BDNF, lo que resulta en una cognición reducida y aumenta aún más la probabilidad de eventos convulsivos en el futuro. [55] Sin embargo, los modelos animales han demostrado que los pacientes epilépticos que se someten a ejercicio físico, especialmente si es de rutina, desarrollan niveles de BDNF más consistentes similares a los de los que no padecen el trastorno. [55] Este retorno a las fluctuaciones normales del BDNF no solo promueve un funcionamiento cerebral generalmente más saludable, sino que también reduce el número total de convulsiones experimentadas por los pacientes tratados. [55] El ejercicio físico aumenta los niveles de BDNF a través del aumento de la acetilación de H3 y la disminución de la expresión de algunas histonas desacetilasas relevantes. [55] Algunas evidencias han demostrado que el ejercicio físico también tiene un impacto en la expresión de microARN relacionados con la neurodegeneración. [55] Los efectos de los microARN se discuten en profundidad anteriormente en la sección de efectos sobre la cognición. Sin embargo, los mecanismos detrás del ejercicio y la expresión de microARN no están claros. Se requieren más estudios para comprender cuán significativa es la interacción entre el ejercicio y la expresión de microARN. Una de las funciones clave del BDNF es inhibir las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se ha visto que dañan las células y, en consecuencia, desalientan el funcionamiento adecuado del cerebro. Los pacientes de ejercicio físico que se sometieron a un entrenamiento de alta intensidad mostraron un aumento notable en ROS que podría contrarrestar significativamente los beneficios de los niveles moderados de BDNF discutidos anteriormente. [55] Este hallazgo sugiere que las intensidades bajas a moderadas son los métodos de tratamiento preferidos para aquellos que ya están en riesgo de desregulación neurológica. [55] Sin embargo, los efectos perjudiciales de los entrenamientos de alta intensidad disminuyen significativamente con el tiempo a medida que la persona se adapta naturalmente al estrés oxidativo que promueve las ROS. [55]

Como se mencionó anteriormente, el deterioro de la neurogénesis es tanto un indicador como un resultado de enfermedades neurodegenerativas, incluida la epilepsia. Los estudios han demostrado que los sujetos manipulados para experimentar epilepsia crónica mostraron una reducción significativa de células granulares en el giro dentado, una subsección del hipocampo fundamental para la neurogénesis. [52] Esos mismos estudios demostraron luego cómo los sujetos tratados con ejercicio físico mostraron un retorno a un recuento de células granulares similar al normal, mejorando en consecuencia la neurogénesis y el funcionamiento cerebral.

Se ha demostrado que el ejercicio físico tiene efectos positivos en la modulación epigenética de los niveles de BDNF y el mantenimiento de la neurogénesis específicamente en pacientes epilépticos. [55]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un deterioro significativo de la cognición y la memoria, y la evidencia muestra que el ejercicio físico puede ralentizar su progresión e incluso proporcionar el retorno de las funciones perdidas en algunos casos. [57] Uno de los modos primarios de EA es la pérdida o funcionalidad atípica de la microglia y los astrocitos causada por la acumulación excesiva de placa de péptido beta amiloide en el cerebro. [57] La ​​placa beta amiloide hace que los componentes reguladores de la microglia y los astrocitos se activen incorrectamente, lo que resulta en una respuesta inmune excesiva e inexacta que se dirige a las neuronas sanas. [57] Esta interacción actúa como un bucle de retroalimentación negativa que crea un entorno propenso a la acumulación masiva de placa beta amiloide. Las cantidades excesivas de placa beta amiloide desencadenan mecanismos reguladores inadecuados que conducen a una mayor pérdida neuronal y deterioro de la función. Los estudios han demostrado, tanto en modelos animales como en pacientes humanos, que el ejercicio constante inhibe la activación microglial inadecuada mencionada anteriormente a través de la producción de ciertas mioquinas. [57] Las células musculares responden a las contracciones liberando moléculas llamadas mioquinas, una de las cuales es fundamental para regular la respuesta microglial, IL-6. [53] Esta mioquina se produce en respuesta al ejercicio constante y tiene una influencia directa en la regulación positiva o negativa de la respuesta inflamatoria involucrada en la pérdida neuronal dependiendo de las vías de señalización. [53] Además, IL-6 provoca la producción de una citoquina conocida como IL-10 que puede prevenir la activación de la microglia al bloquear sus receptores, inhibiendo eficazmente la activación microglial dañina mencionada anteriormente. [53] Una serie de pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas como la EA tienen recuentos notablemente más bajos de IL-6, lo que podría explicar los casos más altos de respuesta inflamatoria disfuncional. [54] Aunque IL-6 puede inducirse artificialmente, el ejercicio a largo plazo es un enfoque no farmacéutico capaz de producir niveles de IL-6 suficientes para los procesos regulatorios normales. [53]

De manera similar a la epilepsia, el ejercicio ha aumentado los niveles de BDNF en pacientes con EA que anteriormente carecían de él. [57] El ejercicio físico aumenta los niveles de BDNF al aumentar la acetilación de H3 y disminuir algunas histonas desacetilasas relevantes. [55] El factor neurotrófico derivado del cerebro reduce significativamente la neuroinflamación fuertemente asociada con la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos. [57]

El ejercicio físico puede desempeñar un papel fundamental en la regulación de las vías inflamatorias a través de la modulación epigenética de la miocina IL-6 y el BDNF en pacientes con EA. [57]

Efectos sobre los trastornos psicóticos

Esquizofrenia

La esquizofrenia se caracteriza por alucinaciones, delirios, paranoia y síntomas de trastorno del estado de ánimo, y la evidencia muestra que el ejercicio físico puede aliviar la neuroinflamación que podría ser una causa raíz de este trastorno afectivo. [58] Aunque todavía no se sabe con certeza qué causa exactamente este trastorno, existen varias explicaciones, como las hipótesis dopaminérgica y glutamatérgica. La hipótesis dopaminérgica afirma que la esquizofrenia es causada por una desregulación de la dopamina presináptica. Esta desregulación se debe a un aumento anormal de los receptores clave de dopamina que da como resultado su liberación excesiva. [58] [59] Anteriormente se creía que la hipótesis glutamatérgica estaba estrechamente relacionada con la liberación excesiva de dopamina mencionada. [58] Sin embargo, la literatura reciente encuentra que la disfunción de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) puede servir como mecanismo detrás de la esquizofrenia. [60] La disfunción de los receptores NMDAR causa un aumento de los niveles de glutamato en sitios que no son NMDA. Los niveles más elevados de glutamato generalizado en la corteza prefrontal dan lugar a una señalización atípicamente alta en los receptores AMPA. La actividad de señalización anormal en los receptores AMPA altera la excitabilidad celular, lo que se cree que está relacionado con la esquizofrenia. [60] Una explicación relativamente nueva dentro del tema se centra en las vías disfuncionales de neuroinflamación y el estrés oxidativo, similar a lo que se ha discutido en trastornos como la enfermedad de Alzheimer. [57] [58] Los pacientes afectados por esquizofrenia muestran un aumento drástico en la activación microglial y la señalización del ácido araquidónico, ambos contribuyentes importantes a la inflamación que se sabe que causan pérdida neuronal y reducción de la función. [53] [58] Esta combinación de factores es particularmente única para los pacientes con esquizofrenia, tanto que se utiliza un perfil capaz de identificar el grado de subproductos de la inflamación relacionados (citocinas y quimiocinas) para diagnosticar la esquizofrenia con aproximadamente un 90% de precisión. [58] Como se mencionó anteriormente, el ejercicio constante produce mayores cantidades de miocina IL-6, que regula las vías inflamatorias y aumenta la producción de IL-10, una citocina que inhibe la activación microglial. [53]

Una de las características principales de la esquizofrenia es la aparición de psicosis aguda incitada por una variedad de eventos estresantes dependiendo de la predisposición de un individuo a la respuesta de estrés. [61] La respuesta de estrés de un individuo está gobernada en gran parte por el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal o HPA. [61] El HPA es un proceso bioquímico de múltiples pasos que resulta en la liberación de cortisol de la glándula suprarrenal y, en consecuencia, la liberación excesiva de dopamina asociada con la psicosis. [61] Se cree que las personas propensas a trastornos afectados como la esquizofrenia tienen HPA inherentemente hiperactivo que los hace especialmente sensibles a los factores estresantes. [61] Algunos estudios han demostrado que el ejercicio moderado a largo plazo ha reducido los síntomas psicóticos al disminuir los niveles basales de cortisol en los pacientes. [61] [62] Sin embargo, el ejercicio agudo a corto plazo ha demostrado causar un aumento inmediato de los niveles de cortisol debido a la naturaleza estresante de la actividad. [62] El punto clave es que el ejercicio constante durante un período de tiempo sustancial da como resultado niveles basales de cortisol significativamente más bajos a pesar de los picos a corto plazo causados ​​por la realización de la actividad. [62] En general, los niveles más bajos de cortisol reducen la mayor liberación de dopamina común en los pacientes y acercan los niveles de cortisol a los de los sujetos de control sanos. [61] Aunque esto de ninguna manera es una cura, puede mejorar notablemente las vidas de los afectados al mitigar los síntomas y normalizar la respuesta del paciente a los factores estresantes comunes.

Estudios recientes sugieren que los pacientes con esquizofrenia pueden beneficiarse del ejercicio a largo plazo, que provoca una disminución de la neuroinflamación y de los niveles basales de cortisol asociados con eventos psicóticos. [58] [62] La modulación epigenética de los niveles basales de cortisol en pacientes esquizofrénicos es solo una de varias alteraciones relacionadas con este trastorno.

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