Citric acid cycle

The citric acid cycle—also known as the Krebs cycle, Szent–Györgyi–Krebs cycle, or TCA cycle (tricarboxylic acid cycle)^[1][2]—is a series of biochemical reactions that release the energy stored in nutrients through acetyl-CoAoxidation. The energy released is available in the form of ATP. The Krebs cycle is used by organisms that generate energy via respiration, either anaerobically or aerobically (organisms that ferment use different pathways). In addition, the cycle provides precursors of certain amino acids, as well as the reducing agentNADH, which are used in other reactions. Its central importance to many biochemical pathways suggests that it was one of the earliest metabolic components.^[3][4] Even though it is branded as a "cycle", it is not necessary for metabolites to follow a specific route; at least three alternative pathways of the citric acid cycle are recognized.^[5]

Its name is derived from the citric acid (a tricarboxylic acid, often called citrate, as the ionized form predominates at biological pH^[6]) that is consumed and then regenerated by this sequence of reactions. The cycle consumes acetate (in the form of acetyl-CoA) and water and reduces NAD⁺ to NADH, releasing carbon dioxide. The NADH generated by the citric acid cycle is fed into the oxidative phosphorylation (electron transport) pathway. The net result of these two closely linked pathways is the oxidation of nutrients to produce usable chemical energy in the form of ATP.

In eukaryotic cells, the citric acid cycle occurs in the mitochondrial matrix. In prokaryotic cells, such as bacteria, which lack mitochondria, the citric acid cycle reaction sequence is performed in the cytosol with the proton gradient for ATP production being across the cell's surface (plasma membrane) rather than the inner membrane of the mitochondrion.

Por cada molécula de piruvato (de _la glucólisis ), el rendimiento total de compuestos que contienen energía del ciclo del ácido cítrico es de tres NADH, un FADH2 y un GTP o ATP . ^{[ 7 ]}

Varios de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi , quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico , un componente del ciclo. ^{[ 8 ]} Hizo este descubrimiento estudiando el músculo pectoral de la paloma. Debido a que este tejido mantiene su capacidad oxidativa bien después de descomponerse en la picadora Latapie y liberarse en soluciones acuosas, el músculo pectoral de la paloma era muy adecuado para el estudio de las reacciones oxidativas. ^{[ 9 ]} El ciclo del ácido cítrico en sí fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs y William Arthur Johnson mientras estaban en la Universidad de Sheffield , ^{[ 10 ] [ 11 ]} por lo que el primero recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, y por quien el ciclo a veces se denomina "ciclo de Krebs". ^{[ 12 ]} El ciclo del ácido cítrico fue identificado independientemente en 1937 por los bioquímicos alemanes Carl Martius y Franz Knoop.

El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica que conecta el metabolismo de carbohidratos , grasas y proteínas . Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por ocho enzimas que oxidan completamente el acetato (una molécula de dos carbonos), en forma de acetil-CoA, en dos moléculas de dióxido de carbono cada una. Mediante el catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce el producto orgánico de dos carbonos acetil-CoA, que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD ^{+ ) en tres equivalentes de} NAD reducido (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) en un equivalente de FADH2 , y un equivalente de guanosina difosfato (GDP) y fosfato inorgánico (Pi ₎ en un equivalente de guanosina trifosfato (GTP). El NADH y el FADH2 _{generados por} el ciclo del ácido cítrico son, a su vez, utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar ATP, rico en energía.

Una de las principales fuentes de acetil-CoA proviene de la degradación de azúcares mediante la glucólisis , que produce piruvato que a su vez es descarboxilado por el complejo piruvato deshidrogenasa, generando acetil-CoA según el siguiente esquema de reacción:

El producto de esta reacción, el acetil-CoA, es el punto de partida del ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA también puede obtenerse a partir de la oxidación de ácidos grasos . A continuación se muestra un esquema del ciclo:

• El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos del acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxalacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).
• The citrate then goes through a series of chemical transformations, losing two carboxyl groups as CO₂. The carbons lost as CO₂ originate from what was oxaloacetate, not directly from acetyl-CoA. The carbons donated by acetyl-CoA become part of the oxaloacetate carbon backbone after the first turn of the citric acid cycle. Loss of the acetyl-CoA-donated carbons as CO₂ requires several turns of the citric acid cycle. However, because of the role of the citric acid cycle in anabolism, they might not be lost, since many citric acid cycle intermediates are also used as precursors for the biosynthesis of other molecules.^[13]
• Most of the electrons made available by the oxidative steps of the cycle are transferred to NAD⁺, forming NADH. For each acetyl group that enters the citric acid cycle, three molecules of NADH are produced. The citric acid cycle includes a series of redox reactions in mitochondria.^[14]
• In addition, electrons from the succinate oxidation step are transferred first to the FAD cofactor of succinate dehydrogenase, reducing it to FADH₂, and eventually to ubiquinone (Q) in the mitochondrial membrane, reducing it to ubiquinol (QH₂) which is a substrate of the electron transfer chain at the level of Complex III.
• For every NADH and FADH₂ that are produced in the citric acid cycle, 2.5 and 1.5 ATP molecules are generated in oxidative phosphorylation, respectively.
• At the end of each cycle, the four-carbon oxaloacetate has been regenerated, and the cycle continues.

There are ten basic steps in the citric acid cycle, as outlined below. The cycle is continuously supplied with new carbon in the form of acetyl-CoA, entering at step 0 in the table.^[15]

Dos átomos de carbono se _oxidan a CO₂ , la energía de estas reacciones se transfiere a otros procesos metabólicos a través de GTP (o ATP) y como electrones en NADH y QH₂ . El NADH generado en el ciclo del ácido cítrico puede oxidarse posteriormente (donar sus electrones) para impulsar _la síntesis de ATP en un proceso denominado fosforilación oxidativa . ^{[ 6 ]} El FADH₂ se une covalentemente a la succinato deshidrogenasa , una enzima que funciona tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena de transporte de electrones mitocondrial en la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, el FADH₂ facilita la transferencia de electrones a _{la coenzima} Q , que es el aceptor final de electrones de la reacción catalizada por el complejo succinato:ubiquinona oxidorreductasa, actuando también como intermediario en la cadena de transporte de electrones . ^{[ 16 ]}

Las mitocondrias de las células animales poseen dos succinil-CoA sintetasas: una que produce GTP a partir de GDP y otra que produce ATP a partir de ADP. ^{[ 17 ]} Las células vegetales poseen el tipo que produce ATP (succinil-CoA sintetasa formadora de ADP). ^{[ 15 ]} Varias de las enzimas del ciclo pueden estar asociadas de forma laxa en un complejo proteico multienzimático dentro de la matriz mitocondrial . ^{[ 18 ]}

El GTP que se forma por la succinil-CoA sintetasa formadora de GDP puede ser utilizado por la nucleósido-difosfato quinasa para formar ATP (la reacción catalizada es GTP + ADP → GDP + ATP). ^{[ 16 ]}

_Los productos de la primera vuelta del ciclo son un GTP (o ATP ), tres NADH , un FADH2 y _dos CO2 .

Debido a que se producen dos moléculas de acetil-CoA a partir de cada molécula de glucosa , se requieren dos ciclos por molécula de glucosa. Por lo tanto, al final de dos ciclos, los productos son: dos GTP, seis NADH, dos FADH₂ _y cuatro _CO₂ . ^{[ 19 ]}

Las reacciones anteriores están equilibradas si P _i representa el ion H ₂ PO ₄ ⁻ , ADP y GDP los iones ADP ²⁻ y GDP ²⁻ , respectivamente, y ATP y GTP los iones ATP ³⁻ y GTP ³⁻ , respectivamente.

Se estima que el número total de moléculas de ATP obtenidas después de la oxidación completa de una glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa está entre 30 y 38. ^{[ 20 ]}

El rendimiento máximo teórico de ATP mediante la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa es de 38 (suponiendo 3 equivalentes molares de ATP por equivalente de NADH y 2 ATP por FADH₂ ₎ . En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH y dos equivalentes de ATP en la glucólisis , que tiene lugar en el citoplasma . Si se transportan mediante el sistema de transporte de fosfato de glicerol en lugar del sistema de transporte de malato-aspartato , el transporte de dos de estos equivalentes de NADH a las mitocondrias consume efectivamente dos equivalentes de ATP, reduciendo así la producción neta de ATP a 36. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa /bomba de protones suelen reducir el rendimiento de ATP a partir de NADH y FADH₂ a _menos del rendimiento máximo teórico. ^{[ 20 ]} Los rendimientos observados son, por lo tanto, más cercanos a ~2,5 ATP por NADH y ~1,5 ATP por FADH ₂ , lo que reduce aún más la producción neta total de ATP a aproximadamente 30. ^{[ 21 ]} Una evaluación del rendimiento total de ATP con las relaciones protón-ATP recientemente revisadas proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa. ^{[ 22 ]}

Aunque el ciclo del ácido cítrico está en general muy conservado, existe una variabilidad significativa en las enzimas que se encuentran en diferentes taxones ^{[ 23 ]} (tenga en cuenta que los diagramas de esta página son específicos de la variante de la vía de los mamíferos).

Existen algunas diferencias entre eucariotas y procariotas. La conversión de D- treo -isocitrato a 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.41 dependiente de NAD ⁺ , mientras que los procariotas emplean la EC 1.1.1.42 dependiente de NADP ⁺ . ^{[ 24 ]} De manera similar, la conversión de ( S )-malato a oxalacetato es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.37 dependiente de NAD ⁺ , mientras que la mayoría de los procariotas utilizan una enzima dependiente de quinona, EC 1.1.5.4 . ^{[ 25 ]}

A step with significant variability is the conversion of succinyl-CoA to succinate. Most organisms utilize EC 6.2.1.5, succinate–CoA ligase (ADP-forming) (despite its name, the enzyme operates in the pathway in the direction of ATP formation). In mammals a GTP-forming enzyme, succinate–CoA ligase (GDP-forming) (EC 6.2.1.4) also operates. The level of utilization of each isoform is tissue dependent.^[26] In some acetate-producing bacteria, such as Acetobacter aceti, an entirely different enzyme catalyzes this conversion – EC 2.8.3.18, succinyl-CoA:acetate CoA-transferase. This specialized enzyme links the TCA cycle with acetate metabolism in these organisms.^[27] Some bacteria, such as Helicobacter pylori, employ yet another enzyme for this conversion – succinyl-CoA:acetoacetate CoA-transferase (EC 2.8.3.5).^[28]

Some variability also exists at the previous step – the conversion of 2-oxoglutarate to succinyl-CoA. While most organisms utilize the ubiquitous NAD⁺-dependent 2-oxoglutarate dehydrogenase, some bacteria utilize a ferredoxin-dependent 2-oxoglutarate synthase (EC 1.2.7.3).^[29] Other organisms, including obligately autotrophic and methanotrophic bacteria and archaea, bypass succinyl-CoA entirely, and convert 2-oxoglutarate to succinate via succinate semialdehyde, using EC 4.1.1.71, 2-oxoglutarate decarboxylase, and EC 1.2.1.79, succinate-semialdehyde dehydrogenase.^[30]

Regulación alostérica por metabolitos . La regulación del ciclo del ácido cítrico está determinada en gran medida por la inhibición del producto y la disponibilidad del sustrato. Si se permitiera que el ciclo funcionara sin control, se podrían desperdiciar grandes cantidades de energía metabólica en la sobreproducción de coenzimas reducidas como NADH y ATP. El principal sustrato final del ciclo es el ADP que se convierte en ATP. Una cantidad reducida de ADP causa la acumulación del precursor NADH que a su vez puede inhibir varias enzimas. El NADH, un producto de todas las deshidrogenasas en el ciclo del ácido cítrico con la excepción de la succinato deshidrogenasa , inhibe la piruvato deshidrogenasa , la isocitrato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y también la citrato sintasa . El acetil-CoA inhibe la piruvato deshidrogenasa , mientras que el succinil-CoA inhibe la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa . Cuando se prueba in vitro con enzimas del ciclo de Krebs, el ATP inhibe la citrato sintasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa ; sin embargo, los niveles de ATP no varían más del 10 % in vivo entre el reposo y el ejercicio intenso. No se conoce ningún mecanismo alostérico que pueda explicar grandes cambios en la velocidad de reacción de un efector alostérico cuya concentración varía menos del 10 %. ^{[ 6 ]}

El citrato se utiliza para la inhibición por retroalimentación, ya que inhibe la fosfofructocinasa , una enzima implicada en la glucólisis que cataliza la formación de fructosa 1,6-bisfosfato , precursor del piruvato. Esto evita un flujo constante y elevado cuando se produce una acumulación de citrato y una disminución del sustrato para la enzima. ^{[ 35 ]}

Regulación por calcio . El calcio también se utiliza como regulador en el ciclo del ácido cítrico. Los niveles de calcio en la matriz mitocondrial pueden alcanzar hasta decenas de micromolares durante la activación celular. ^{[ 36 ]} Activa la piruvato deshidrogenasa fosfatasa que a su vez activa el complejo piruvato deshidrogenasa . El calcio también activa la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa . ^{[ 37 ]} Esto aumenta la velocidad de reacción de muchos de los pasos del ciclo y, por lo tanto, aumenta el flujo a lo largo de la vía.

Regulación transcripcional . Existe una relación entre los intermediarios del ciclo del ácido cítrico y la regulación de los factores inducibles por hipoxia ( HIF ). El HIF participa en la regulación de la homeostasis del oxígeno y es un factor de transcripción que interviene en la angiogénesis , la remodelación vascular , la utilización de glucosa , el transporte de hierro y la apoptosis . El HIF se sintetiza constitutivamente, y la hidroxilación de al menos uno de dos residuos de prolina críticos media su interacción con el complejo de ubiquitina ligasa E3 de von Hippel-Lindau , que los dirige hacia una rápida degradación. Esta reacción es catalizada por las prolil 4-hidroxilasas . El fumarato y el succinato se han identificado como potentes inhibidores de las prolil hidroxilasas, lo que conduce a la estabilización del HIF. ^{[ 38 ]}

Varias vías catabólicas convergen en el ciclo del ácido cítrico. La mayoría de estas reacciones añaden intermediarios al ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, se conocen como reacciones anapleróticas , del griego que significa "llenar". Estas aumentan la cantidad de acetil-CoA que el ciclo puede transportar, incrementando la capacidad de la mitocondria para llevar a cabo la respiración si esta es, de otro modo, un factor limitante. Los procesos que eliminan intermediarios del ciclo se denominan reacciones "catapleróticas". ^{[ 39 ]}

En esta sección y en la siguiente, los intermediarios del ciclo del ácido cítrico se indican en cursiva para distinguirlos de otros sustratos y productos finales.

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz. Allí pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO₂ _, acetil -CoA y NADH , como en el ciclo normal. ^{[ 40 ]}

Sin embargo, también es posible que el piruvato sea carboxilado por la piruvato carboxilasa para formar oxalacetato . Esta última reacción "completa" la cantidad de oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica, que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando las necesidades energéticas del tejido (por ejemplo, en el músculo ) aumentan repentinamente debido a la actividad. ^{[ 41 ]}

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermediarios (por ejemplo , citrato , isocitrato , alfa-cetoglutarato , succinato , fumarato , malato y oxalacetato ) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Por lo tanto, añadir más de cualquiera de estos intermediarios a la mitocondria significa que esa cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermediarios a medida que uno se convierte en otro. De ahí que la adición de cualquiera de ellos al ciclo tenga un efecto anaplerótico, y su eliminación tenga un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas, durante el transcurso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxalacetato disponible para combinarse con acetil-CoA y formar ácido cítrico . Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. ^{[ 41 ]}

Acetyl-CoA, on the other hand, derived from pyruvate oxidation, or from the beta-oxidation of fatty acids, is the only fuel to enter the citric acid cycle. With each turn of the cycle one molecule of acetyl-CoA is consumed for every molecule of oxaloacetate present in the mitochondrial matrix, and is never regenerated. It is the oxidation of the acetate portion of acetyl-CoA that produces CO₂ and water, with the energy thus released captured in the form of ATP.^[41] The three steps of beta-oxidation resemble the steps that occur in the production of oxaloacetate from succinate in the TCA cycle. Acyl-CoA is oxidized to trans-Enoyl-CoA while FAD is reduced to FADH₂, which is similar to the oxidation of succinate to fumarate. Following, trans-enoyl-CoA is hydrated across the double bond to beta-hydroxyacyl-CoA, just like fumarate is hydrated to malate. Lastly, beta-hydroxyacyl-CoA is oxidized to beta-ketoacyl-CoA while NAD+ is reduced to NADH, which follows the same process as the oxidation of malate to oxaloacetate.^[42]

In the liver, the carboxylation of cytosolic pyruvate into intra-mitochondrial oxaloacetate is an early step in the gluconeogenic pathway which converts lactate and de-aminated alanine into glucose,^[40][41] under the influence of high levels of glucagon and/or epinephrine in the blood.^[41] Here the addition of oxaloacetate to the mitochondrion does not have a net anaplerotic effect, as another citric acid cycle intermediate (malate) is immediately removed from the mitochondrion to be converted into cytosolic oxaloacetate, which is ultimately converted into glucose, in a process that is almost the reverse of glycolysis.^[41]

In protein catabolism, proteins are broken down by proteases into their constituent amino acids. Their carbon skeletons (i.e. the de-aminated amino acids) may either enter the citric acid cycle as intermediates (e.g. alpha-ketoglutarate derived from glutamate or glutamine), having an anaplerotic effect on the cycle, or, in the case of leucine, isoleucine, lysine, phenylalanine, tryptophan, and tyrosine, they are converted into acetyl-CoA which can be burned to CO₂ and water, or used to form ketone bodies, which too can only be burned in tissues other than the liver where they are formed, or excreted via the urine or breath.^[41] These latter amino acids are therefore termed "ketogenic" amino acids, whereas those that enter the citric acid cycle as intermediates can only be cataplerotically removed by entering the gluconeogenic pathway via malate which is transported out of the mitochondrion to be converted into cytosolic oxaloacetate and ultimately into glucose. These are the so-called "glucogenic" amino acids. De-aminated alanine, cysteine, glycine, serine, and threonine are converted to pyruvate and can consequently either enter the citric acid cycle as oxaloacetate (an anaplerotic reaction) or as acetyl-CoA to be disposed of as CO₂ and water.^[41]

In fat catabolism, triglycerides are hydrolyzed to break them into fatty acids and glycerol. In the liver the glycerol can be converted into glucose via dihydroxyacetone phosphate and glyceraldehyde-3-phosphate by way of gluconeogenesis. In skeletal muscle, glycerol is used in glycolysis by converting glycerol into glycerol-3-phosphate, then into dihydroxyacetone phosphate (DHAP), then into glyceraldehyde-3-phosphate.^[43]

En muchos tejidos, especialmente en el corazón y el músculo esquelético , los ácidos grasos se descomponen mediante un proceso conocido como betaoxidación , que produce acetil-CoA mitocondrial , el cual puede utilizarse en el ciclo del ácido cítrico. La betaoxidación de ácidos grasos con un número impar de puentes de metileno produce propionil-CoA , que luego se convierte en succinil-CoA y se incorpora al ciclo del ácido cítrico como intermediario anaplerótico. ^{[ 44 ]}

La energía total obtenida de la degradación completa de una molécula de glucosa (de seis carbonos) mediante la glucólisis , la formación de dos moléculas de acetil-CoA , su catabolismo en el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa equivale a unas 30 moléculas de ATP en eucariotas . El número de moléculas de ATP derivadas de la beta-oxidación de un segmento de seis carbonos de una cadena de ácidos grasos y la posterior oxidación de las tres moléculas de acetil-CoA resultantes es de 40.

En este subtítulo, al igual que en el anterior, los intermediarios del ciclo de Krebs se identifican en cursiva .

Varios intermediarios del ciclo del ácido cítrico se utilizan para la síntesis de compuestos importantes, que tendrán efectos catapleróticos significativos en el ciclo. ^{[ 41 ]} El acetil-CoA no puede transportarse fuera de la mitocondria. Para obtener acetil-CoA citosólico, el citrato se elimina del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hacia el citosol. Allí, la ATP citrato liasa lo escinde en acetil-CoA y oxalacetato. El oxalacetato regresa a la mitocondria como malato (y luego se convierte de nuevo en oxalacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). ^{[ 45 ]} El acetil-CoA citosólico se utiliza para la síntesis de ácidos grasos y la producción de colesterol . El colesterol , a su vez, puede utilizarse para sintetizar las hormonas esteroides , las sales biliares y la vitamina D. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

Los esqueletos de carbono de muchos aminoácidos no esenciales se forman a partir de intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Para convertirlos en aminoácidos, los alfa-cetoácidos formados a partir de estos intermediarios deben adquirir sus grupos amino del glutamato en una reacción de transaminación , en la que el fosfato de piridoxal actúa como cofactor. En esta reacción, el glutamato se transforma en alfa-cetoglutarato , un intermediario del ciclo del ácido cítrico. Los intermediarios que pueden proporcionar los esqueletos de carbono para la síntesis de aminoácidos son el oxalacetato , que forma aspartato y asparagina ; y el alfa-cetoglutarato , que forma glutamina , prolina y arginina . ^{[ 40 ] [ 41 ]}

De estos aminoácidos, el aspartato y la glutamina se utilizan, junto con átomos de carbono y nitrógeno de otras fuentes, para formar las purinas que se utilizan como bases en el ADN y el ARN , así como en el ATP , AMP , GTP , NAD , FAD y CoA . ^{[ 41 ]}

Las pirimidinas se ensamblan parcialmente a partir del aspartato (derivado del oxalacetato ). Las pirimidinas, timina , citosina y uracilo , forman las bases complementarias a las bases púricas en el ADN y el ARN, y también son componentes del CTP , UMP , UDP y UTP . ^{[ 41 ]}

La mayoría de los átomos de carbono en las porfirinas provienen del intermediario del ciclo del ácido cítrico, el succinil-CoA . Estas moléculas son un componente importante de las hemoproteínas , como la hemoglobina , la mioglobina y varios citocromos . ^{[ 41 ]}

Durante la gluconeogénesis, el oxalacetato mitocondrial se reduce a malato , que luego se transporta fuera de la mitocondria para oxidarse nuevamente a oxalacetato en el citosol. El oxalacetato citosólico se descarboxila a fosfoenolpiruvato por acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es la etapa limitante de la velocidad en la conversión de casi todos los precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos glucogénicos y el lactato) en glucosa por el hígado y el riñón . ^{[ 40 ] [ 41 ]}

Debido a que el ciclo del ácido cítrico interviene tanto en procesos catabólicos como anabólicos , se le conoce como una vía anfibólica . Evan MWDuo Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Edición de TCACycle_WP78

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

El papel metabólico del lactato es bien conocido como combustible para los tejidos , las citopatías mitocondriales como la citopatía DPH y el campo científico de la oncología ( tumores ). En el ciclo de Cori clásico , los músculos producen lactato que luego es captado por el hígado para la gluconeogénesis . Nuevos estudios sugieren que el lactato puede usarse como fuente de carbono para el ciclo de Krebs. ^{[ 46 ]}

Se cree que los componentes del ciclo del ácido cítrico derivaron de bacterias anaeróbicas y que el ciclo de Krebs en sí mismo pudo haber evolucionado más de una vez. ^{[ 47 ]} Incluso podría ser anterior a la biosis: los sustratos parecen experimentar la mayoría de las reacciones espontáneamente en presencia de radicales persulfato . ^{[ 48 ]} Alternativamente, la síntesis prebiótica del ciclo del ácido cítrico podría haber comenzado en el medio interestelar . ^{[ 49 ]} Teóricamente, existen varias alternativas al ciclo de Krebs; sin embargo, el ciclo de Krebs parece ser el más eficiente. Si varias alternativas al ciclo de Krebs hubieran evolucionado independientemente, todas parecen haber convergido en el ciclo de Krebs. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

• ciclo de Calvin
• Glyoxylate cycle
• Reverse (reductive) Krebs cycle
• Krebs cycle (simple English)

• An animation of the citric acid cycle at Smith College
• Citric acid cycle variants at MetaCyc
• Pathways connected to the citric acid cycleArchived 2008-10-26 at the Wayback Machine at Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
• metpath: Interactive representation of the citric acid cycle