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ARN endógeno competitivo

En biología molecular , los ARN endógenos competidores (abreviados ceRNA ) regulan otros transcritos de ARN al competir por microARN (miRNA) compartidos. [ 1 ] Los modelos de re...

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En biología molecular , los ARN endógenos competidores (abreviados ceRNA ) regulan otros transcritos de ARN al competir por microARN (miRNA) compartidos. [ 1 ] Los modelos de regulación de ceRNA describen cómo los cambios en la expresión de uno o varios miRNA diana alteran el número de miRNA no unidos y conducen a cambios observables en la actividad del miRNA, es decir, la abundancia de otros miRNA diana. Los modelos de regulación de ceRNA difieren enormemente. Algunos describen la cinética de las interacciones diana-miRNA-diana, donde los cambios en la expresión de una especie diana secuestran una especie de miRNA y conducen a cambios en la desregulación de la otra especie diana. Otros intentan modelar escenarios celulares más realistas, donde múltiples dianas de ARN afectan a múltiples miRNA y donde cada par diana está corregulado por múltiples especies de miRNA. [ 2 ] Algunos modelos se centran en las regiones 3' UTR del ARNm como dianas, y otros también consideran dianas de ARN no codificante largo . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Cientos de publicaciones han descrito la influencia de la regulación del ceRNA en células normales y enfermas, pero la regulación del ceRNA y sus efectos siguen siendo objeto de debate en los círculos científicos.

Resumen

Los microARN son una clase abundante de ARN pequeños no codificantes (de aproximadamente 22 nt de longitud) que regulan negativamente la expresión génica a nivel de la estabilidad de los ARN mensajeros (ARNm) y la inhibición de la traducción. El genoma humano contiene más de 1000 microARN, cada uno de los cuales actúa sobre cientos de genes diferentes. Se estima que la mitad de todos los genes del genoma son dianas de microARN, lo que abarca una amplia capa de regulación a nivel postranscripcional. [ 6 ] La región semilla, que comprende los nucleótidos 2-8 de la porción 5' del microARN, es particularmente crucial para el reconocimiento y silenciamiento del ARNm. [ 7 ]

Estudios recientes han demostrado que la interacción de la región semilla del miRNA con el ARNm no es unidireccional, sino que el conjunto de ARNm, pseudogenes transcritos , ARN largos no codificantes ( lncRNA ) [ 3 ] y ARN circulares (circRNA) [ 8 ] [ 5 ] compiten por el mismo conjunto de miRNA, regulando así la actividad del miRNA. [ 9 ] Estos ARN endógenos competitivos (ceRNA) actúan como esponjas moleculares para un microARN a través de sus sitios de unión al miRNA (también denominados elementos de respuesta al miRNA, MRE), desreprimiendo así todos los genes diana de la familia de miRNA correspondiente. La evidencia experimental de esta interacción entre ceRNA se ha demostrado inicialmente para el gen supresor de tumores PTEN, que está regulado por la región 3' no traducida ( 3'UTR ) del pseudogén PTENP1 de forma dependiente de DICER . [ 10 ]

Recientemente se ha demostrado un nuevo mecanismo en el que dos MRE muy próximos (de la misma o de diferentes familias de miRNA) pueden secuestrar miRNA de forma cooperativa y, por lo tanto, potenciar significativamente un efecto ceRNA. [ 11 ] Sin embargo, para que se considere un efecto cooperativo, dos MRE adyacentes deben pertenecer a familias de miRNA que se expresen a niveles suficientemente altos como para reprimir activamente los genes diana y estar separados por menos de 58 nucleótidos .

La relevancia biológica de la hipótesis ceRNA ha sido objeto de un intenso debate. En particular, ha sido cuestionada por un grupo de investigadores que realizaron una evaluación cuantitativa de dos familias de miRNA (con alta y baja expresión) y sus sitios de unión en células madre hepáticas y embrionarias, como se describe a continuación. [ 11 ] [ 12 ] Sin embargo, estos estudios se centraron en un miRNA por contexto, y sus investigadores principales identificaron posteriormente la regulación ceRNA fisiológicamente relevante de otro miRNA. [ 13 ]

Debate sobre la relevancia fisiológica

Dos estudios de Bosson et al. (2014) y Denzler et al. (2014) han evaluado empíricamente la hipótesis ceRNA cuantificando el número de MRE que deben agregarse para detectar la regulación génica mediada por ceRNA. [ 12 ] [ 14 ] Ambos estudios coinciden en que determinar el número de sitios de unión de miRNA transcriptómicos es crucial para evaluar el potencial de regulación ceRNA y que los sitios de unión de miRNA son generalmente mayores que el número de moléculas de miRNA. Sin embargo, difieren en dos aspectos: (1) los enfoques experimentales utilizados para determinar el número de sitios de unión de miRNA transcriptómicos efectivos y (2) el impacto que tienen las concentraciones de miRNA en el número de sitios de unión que deben agregarse para detectar la desrepresión del gen objetivo. Las discrepancias entre estos estudios conducen a conclusiones diferentes con respecto a la probabilidad de observar efectos ceRNA en entornos naturales, con Bosson et al. observando un efecto ceRNA a niveles fisiológicamente plausibles y Denzler et al. a niveles de competidores no fisiológicos.

En un estudio posterior, Denzler et al. (2016) revisó las discrepancias entre los dos estudios y demostró que, si bien los niveles de miRNA definen el grado de represión, tienen poco efecto en la cantidad de sitios de unión que deben agregarse para observar la regulación mediada por ceRNA. [ 11 ] Utilizando las mismas células y sistemas experimentales que los dos estudios, sugirieron que la cantidad de sitios de unión es muy alta y refleja mejor las estimaciones del estudio de Denzler et al. (2014), y que los sitios de miRNA de baja afinidad/fondo (como sitios de 6 nt, sitios de 6 nt desplazados, sitios no canónicos) contribuyen significativamente a la competencia. [ 11 ] Debido a esta gran cantidad de sitios de fondo, su modelo sugiere que las perspectivas de observar un efecto de un ceRNA se reducen considerablemente. Bosia et al. utilizaron ensayos de células individuales para demostrar una comunicación cruzada de ceRNA sustancial en casos donde existe un equilibrio entre los recuentos de sitios de unión, los miRNA y los perfiles de expresión de ARN objetivo. [ 15 ]

Los opositores de la hipótesis ceRNA señalaron que aún falta demostrar una prueba irrefutable de la regulación génica mediada por ceRNA, ya que la mayoría de los estudios sobreexpresan transcritos de ARN a niveles no fisiológicos [ 16 ] [ 17 ] o carecen de controles de mutación semilla al regular positiva o negativamente los posibles transcritos de ceRNA. [ 1 ] [ 18 ] Un estudio mecanicistamente elegante es especialmente importante, ya que los defensores argumentan que la cantidad de trabajo por sí sola favorece la hipótesis ceRNA. Dos estudios recientes resolvieron este problema, demostrando efectos fisiológicos y efectos específicos del sitio para la regulación ceRNA. [ 2 ] [ 19 ] Los defensores de la hipótesis ceRNA criticaron los estudios de Denzler et al. por centrarse en la competencia por un solo miRNA. Argumentan que, dado que las regulaciones ceRNA se orquestan a través del efecto cooperativo de múltiples familias de miRNA, [ 20 ] el estudio de Denzler et al. no representa un competidor ceRNA típico y, por lo tanto, no puede usarse para generalizar. Además, a quienes apoyan esta teoría no les sorprende que nuestra comprensión mecanicista de la regulación del ceRNA siga siendo incompleta. En cambio, señalan que cientos de estudios de genética y biología molecular han demostrado la relevancia fisiológica de la regulación del ceRNA.

Reguladores y redes validados experimentalmente

Validación de alto rendimiento de redes reguladoras de ceRNA

Chiu et al. utilizaron datos de LINCS para respaldar la regulación de cientos de genes por interacciones ceRNA en adenocarcinomas de próstata y mama. [ 21 ]

Red ceRNA PTEN

PTEN es un gen supresor de tumores crítico que se altera con frecuencia en múltiples cánceres humanos y es un regulador negativo de la vía de señalización oncogénica de la fosfoinosítido 3-quinasa / Akt . Tres estudios han identificado y validado con éxito transcritos codificantes de proteínas como ceRNA de PTEN en cáncer de próstata, [ 9 ] glioblastoma [ 22 ] y melanoma. [ 23 ] Se ha demostrado que los ceRNA de PTEN CNOT6L, VAPA y ZEB2 regulan la expresión de PTEN, la señalización de PI3K y la proliferación celular de manera dependiente de 3'UTR y microARN. [ 9 ] [ 23 ] De manera similar, en glioblastoma, el silenciamiento mediado por siRNA de 13 ceRNA de PTEN predichos, incluyendo la proteína del retinoblastoma (RB1), RUNX1 y VEGFA, reguló negativamente la expresión de PTEN de manera dependiente de 3'UTR y aumentó el crecimiento de las células tumorales . [ 22 ] Sin embargo, un esfuerzo de replicación del estudio inicial sobre el cáncer de próstata encontró que muchos de los resultados no podían replicarse y que muchas de las intervenciones experimentales no tuvieron efecto, o el efecto opuesto al que se informó originalmente. [ 24 ]

Además, el pseudogén no codificante de proteínas de PTEN, PTENP1 , es capaz de afectar la expresión de PTEN, la señalización PI3K posterior y la proliferación celular al competir directamente por los microARN que se dirigen a PTEN. [ 10 ]

Linc-MD1

Linc-MD1, un ARN largo no codificante específico del músculo, activa la expresión génica específica del músculo regulando la expresión de MAML1 y MEF2C mediante la antagonización de miR-133 y miR-135. [ 3 ] Aún queda por demostrar si Linc-MD1 regula la actividad de los miRNA secuestrándolos a través de un mecanismo típico de ceRNA o si el sitio altamente complementario de miR-133 regula la actividad de los miRNA mediante la degradación dirigida al objetivo.

BRAFP1

BRAFP1, el pseudogén del gen BRAF , se ha relacionado con el desarrollo del cáncer, incluido el linfoma de células B , al actuar como un ceRNA para BRAF. La sobreexpresión de BRAFP1 provocó una sobreexpresión del oncogén BRAF . [ 18 ]

Virus de la hepatitis C (VHC)

Se ha sugerido que la hepatitis C regula miR-122 a través de un mecanismo de ceRNA cuando se sobreexpresa en células Huh-7.5. [ 25 ] Sin embargo, aún queda por demostrar si la hepatitis C puede alcanzar los altos títulos necesarios in vivo para modular la expresión génica a través de un mecanismo de ceRNA.

KRAS1P

Otro pseudogén que ha demostrado tener actividad ceRNA es el del protooncogén KRAS , KRAS1P, que aumenta la abundancia del transcrito de KRAS y acelera el crecimiento celular. [ 10 ]

CD44

Se ha demostrado que la región 3'UTR de CD44 regula la expresión de la proteína CD44 y de la proteína reguladora del ciclo celular , CDC42 , al antagonizar la función de tres microARN: miR-216, miR-330 y miR-608. [ 16 ]

Versicano

Se ha demostrado que el 3'UTR del versicano regula la expresión de la proteína de la matriz fibronectina antagonizando la función de miR-199a. [ 17 ] [ 26 ]

HSUR 1, 2

Se ha demostrado que las células T transformadas por el virus de primates Herpesvirus saimiri (HVS) expresan ARN no codificantes virales ricos en uracilo llamados HSUR . Varios de estos HSUR pueden unirse y competir por tres microARN de la célula huésped y, por lo tanto, regular la expresión génica de la célula huésped. [ 27 ]

ESR1

Se ha demostrado que ESR1 está regulado por múltiples miRNAs que se expresan en gran medida en el cáncer de mama ER-negativo, y se ha demostrado que su 3' UTR regula y es regulado por los 3' UTR de CCND1 , HIF1A y NCOA3 . [ 20 ]

MYCN

Se ha demostrado que la amplificación de MYCN en el neuroblastoma reduce la abundancia de sus reguladores de miRNA, lo que respalda el papel de MYCN como regulador maestro de ceRNA en el neuroblastoma. [ 28 ]

HULC

El gen HULC (Highly Up-regulated in liver cancer) es uno de los genes con mayor sobreexpresión en el carcinoma hepatocelular. CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP) se ha relacionado con la sobreexpresión de HULC. [ 29 ] El ARN HULC inhibe la actividad de miR-372 mediante una función de ceRNA, lo que conduce a la desrepresión de uno de sus genes diana, PRKACB , que a su vez puede inducir la fosforilación y activación de CREB. En resumen, el lncRNA HULC forma parte de un bucle autorregulador autoamplificador en el que secuestra miR-372 para activar CREB y, a su vez, aumenta sus propios niveles de expresión.

ceRNA en bacterias

Las bacterias no poseen miRNA; en cambio, los ceRNA en estos organismos compiten por ARN pequeños (ARNp) o proteínas de unión a ARN (RBP) . [ 30 ] De manera similar, también se ha informado de la competencia de los ceRNA por proteínas de unión a ARN en células eucariotas. [ 31 ]

Véase también

  • ceRNABase: Redes reguladoras de ceRNA pancáncer a partir de CLIP-Seq que respaldan experimentalmente los sitios diana de miRNA y miles de muestras tumorales.
  • Cupido: reconstrucción simultánea de redes de microARN-diana y ceRNA.
  • Hermes
  • Comunicado de prensa del Centro Médico Beth Israel Deaconess
  • Base de datos pública de posibles interacciones de CeRNA

Referencias

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