CDC42

La proteína homóloga 42 de control de la división celular (Cdc42 o CDC42) es una proteína codificada en humanos por el gen CDC42 . Cdc42 participa en la regulación del ciclo celular . Fue identificada originalmente en S. cerevisiae (levadura) como mediadora de la división celular , ^{[ 5 ] [ 6 ]} y actualmente se sabe que influye en diversos eventos de señalización y procesos celulares en una variedad de organismos, desde levaduras hasta mamíferos.

La Cdc42 humana es una pequeña GTPasa de la familia Rho , que regula vías de señalización que controlan diversas funciones celulares, incluyendo la morfología celular , la migración celular , la endocitosis , la polaridad celular y la progresión del ciclo celular. ^{[ 7 ]} Las GTPasas Rho son fundamentales para el ensamblaje y la reorganización dinámicos del citoesqueleto de actina, que son la base de la adhesión y migración celular. La Cdc42 activada se activa al causar cambios conformacionales ^{[ 8 ]} en las quinasas PAK1 y PAK2 activadas por p21 , que a su vez inician la reorganización de la actina y regulan la adhesión, migración e invasión celular. ^{[ 9 ]}

Cdc42 es un homodímero con cadenas A y B. ^{[ 10 ]} Su longitud total es de 191 aminoácidos y su peso teórico es de 21,33  kDa. ^{[ 10 ]} Sus dominios de secuencia incluyen un bucle P que contiene una nucleósido trifosfato hidrolasa y un pequeño dominio de proteína de unión a GTP. ^{[ 10 ]}

Cdc42 alterna entre un estado activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP. Este proceso está regulado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que promueven el intercambio de GDP unido por GTP libre; proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que aumentan la actividad de hidrólisis de GTP; e inhibidores de la disociación de GDP, que inhiben la disociación del nucleótido de la GTPasa. ^{[ 11 ]}

Recientemente, se ha demostrado que Cdc42 participa activamente en la progresión del cáncer. Diversos estudios han establecido las bases de este fenómeno y han formulado hipótesis sobre los mecanismos subyacentes.

Cdc42 se sobreexpresa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma colorrectal, el melanoma, el cáncer de mama y el cáncer testicular. ^{[ 12 ]} Se ha observado una correlación entre los niveles elevados de esta proteína y una menor supervivencia del paciente. También se ha demostrado que Cdc42 es necesaria para la progresión de la fase G1-S y la mitosis, y que modula los factores de transcripción SRF, STAT3 y NFkB. ^{[ 12 ]} Se ha planteado la hipótesis de que la inhibición de Cdc42 en combinación con la quimioterapia podría ser una estrategia eficaz para el tratamiento del cáncer.

En un estudio que investigó el papel de Cdc42 en el cáncer de cuello uterino, se utilizó inmunohistoquímica para detectar la expresión de Cdc42 en tres tipos de tejido: tejido cervical normal, neoplasia intraepitelial cervical (NIC) I o inferior, NIC II o superior y tejido de cáncer de cuello uterino. ^{[ 13 ]} La expresión de Cdc42 aumentó gradualmente, mostrando una diferencia significativa, y fue significativamente mayor en células HeLa que en células normales. La capacidad de migración de las células HeLa transfectadas con Cdc42 fue mayor que la de las células no transfectadas. ^{[ 13 ]} Se propuso que la sobreexpresión de Cdc42 puede promover la formación de filopodios en células HeLa. La sobreexpresión de Cdc42 mejoró significativamente la capacidad de migración de las células de cáncer de cuello uterino, posiblemente debido a una mejor formación de pseudópodos . ^{[ 13 ]}

Otro estudio encontró que Cdc42 impulsa el proceso de inicio de un tumor metastásico en un nuevo tejido al promover la expresión de la integrina β1 , un receptor de adhesión conocido por estar involucrado en la metástasis. ^{[ 14 ]} Los niveles de integrina β1 se redujeron en células deficientes en Cdc42. La integrina β1 es importante para la adhesión a la matriz extracelular y podría ser importante también para la unión inicial a las células endoteliales. La reducción de la integrina β1 inhibió la migración de células cancerosas, mientras que la sobreexpresión de la integrina en células deficientes en Cdc42 restauró la invasión endotelial . ^{[ 14 ]} Cdc42 promovió la expresión de la integrina β1 al activar un factor de transcripción llamado SRF. Una forma continuamente activa del factor de transcripción también fue capaz de restaurar la inserción endotelial en células cancerosas que carecían de Cdc42.

También se han comparado in vivo células cancerosas normales y células cancerosas deficientes en Cdc42. Cuando ambos tipos de células se inyectaron en las venas de la cola de ratones, las células de control se extendieron más sobre el endotelio vascular en cuestión de minutos, lo que sugiere que Cdc42 ayuda en la migración celular. ^{[ 14 ]} Después de seis semanas, las células de control habían generado más metástasis que las células deficientes en Cdc42. Las células cancerosas invasoras envían protrusiones que se extienden entre las células endoteliales vecinas para contactar con la membrana basal subyacente. Las células cancerosas se extienden entonces sobre esta matriz extracelular de modo que las células endoteliales se retraen y permiten que los invasores se inserten entre ellas. ^{[ 14 ]} En ausencia de Cdc42, las células cancerosas no se extendieron sobre la membrana basal, y las células deficientes en Cdc42 mostraron una adhesión reducida a los cubreobjetos recubiertos con matriz extracelular. ^{[ 14 ]} Por lo tanto, Cdc42 promueve la adhesión de las células cancerosas tanto a las células endoteliales como a la membrana basal subyacente durante la migración transendotelial.

El inhibidor de molécula pequeña AZA197 se ha utilizado para inhibir Cdc42 en el tratamiento de cánceres colorrectales con mutación de KRAS. ^{[ 15 ]} Hubo evidencia de que la inhibición de Cdc42 mediante el tratamiento con AZA197 suprime las vías de señalización proliferativas y de supervivencia a través de la señalización PAK1-ERK y reduce la migración e invasión de células de cáncer de colon. ^{[ 15 ]} En ratones, el tratamiento sistémico con AZA197 in vivo redujo el crecimiento del tumor primario y prolongó la supervivencia. ^{[ 15 ]} La terapia dirigida a las vías de señalización de la GTPasa Rho Cdc42 puede ser eficaz para el tratamiento de pacientes con cáncer de colon avanzado que sobreexpresan Cdc42, y particularmente aquellos con enfermedad con mutación de KRAS.

Las mutaciones en el gen CDC42 son responsables del síndrome de Takenouchi-Kosaki , un trastorno congénito complejo del desarrollo autosómico dominante asociado con trombocitopenia . ^{[ 16 ]} Las variantes alélicas asociadas con el síndrome incluyen mutaciones en el gen CDC42 que se expresan a nivel proteico como Ile21Thr, Tyr64Cys, Arg66Gly, Cys81Phe, Ser83Pro o Glu171Lys. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que CDC42 interactúa con:

• GTPasa ROP

• Proteína de unión a GTP cdc42 en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Información sobre CDC42 con enlaces en el Portal de Migración Celular.
• Ubicación del genoma humano CDC42 y página con detalles del gen CDC42 en el navegador genómico de UCSC .