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La serina/treonina-proteína quinasa PAK 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PAK1 . [5] [6] PAK1 es uno de los seis miembros de la familia PAK de quinas...

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La serina/treonina-proteína quinasa PAK 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PAK1 . [5] [6]

PAK1 es uno de los seis miembros de la familia PAK de quinasas de serina/treonina que se dividen ampliamente en el grupo I (PAK1, PAK2 y PAK3) y el grupo II (PAK4, PAK6 y PAK5/7). [7] [8] Las PAK se conservan evolutivamente. [9] PAK1 se localiza en dominios subcelulares distintos en el citoplasma y el núcleo. [10] PAK1 regula la remodelación del citoesqueleto, la señalización fenotípica y la expresión génica, y afecta una amplia variedad de procesos celulares como la motilidad direccional, la invasión, la metástasis, el crecimiento, la progresión del ciclo celular y la angiogénesis. [10] [11] Las funciones celulares dependientes de la señalización de PAK1 regulan tanto los procesos fisiológicos como los patológicos, incluido el cáncer, ya que PAK1 está ampliamente sobreexpresada e hiperestimulada en el cáncer humano, en general. [10] [12] [13]

Descubrimiento

Manser y sus colegas descubrieron por primera vez PAK1 como un efector de las GTPasas Rho en el cerebro de ratas en 1994. [7] El PAK1 humano fue identificado como un socio interactuante dependiente de GTP de Rac1 o Cdc42 en la fracción citosólica de los neutrófilos, y su ADN complementario fue clonado de una biblioteca de placenta humana por Martin y sus colegas en 1995. [8]

Función

Las proteínas PAK son efectores críticos que vinculan a la familia Rho de GTPasas (Rho GTPasas) con la reorganización del citoesqueleto y la señalización nuclear. Las proteínas PAK, una familia de quinasas activadas por serina / treonina p21 , incluyen PAK1, PAK2 , PAK3 y PAK4 . Estas proteínas sirven como objetivos para las pequeñas proteínas de unión a GTP Cdc42 y Rac y han sido implicadas en una amplia gama de actividades biológicas. PAK1 regula la motilidad y la morfología celular. Se han encontrado transcripciones alternativas de este gen, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [14]

La estimulación de la actividad de PAK1 va acompañada de una serie de procesos celulares que son fundamentales para los sistemas vivos. Al ser una molécula de señalización nodular, PAK1 actúa como estación convergente de una gran cantidad de señales desencadenadas por proteínas en la superficie celular, así como por activadores anteriores, y se traduce en fenotipos específicos. A nivel bioquímico, estas actividades están reguladas por la capacidad de PAK1 de fosforilar sus sustratos con los que interactúa el efector, lo que a su vez desencadena una cascada de eventos bioquímicos que se acumulan en una respuesta fenotípica celular. Además, la acción de PAK1 también está influenciada por su actividad de andamiaje. Algunos ejemplos de procesos celulares regulados por PAK1 incluyen la dinámica de las fibras de actina y microtúbulos, pasos críticos durante la progresión del ciclo celular, motilidad e invasión, metabolismo redox y energético, supervivencia celular, angiogénesis, reparación del ADN, sensibilidad hormonal y expresión génica. Las implicaciones funcionales de la señalización PAK1 se ejemplifican por su papel en la oncogénesis, [9] patogénesis viral, [15] [16] desregulación cardiovascular, [17] y trastornos neurológicos. [18]

Variantes genéticas y empalmadas

El gen PAK1 humano tiene una longitud de 153 kb y consta de 23 exones, seis exones para 5'-UTR y 17 exones para la codificación de proteínas (gen de la revisión). El empalme alternativo de seis exones genera 20 transcripciones de 308 pb a 3,7 kb de longitud; sin embargo, solo 12 transcripciones empalmadas tienen marcos de lectura abiertos y se prevé que codifiquen diez proteínas y dos polipéptidos. Las 8 transcripciones restantes varían para ARN largos no codificantes de 308 pb a 863 pb de longitud. A diferencia del PAK1 humano, el gen PAK1 murino genera cinco transcripciones: tres codificantes de proteínas de 508 pb a 3,0 kb de longitud y dos transcripciones de aproximadamente 900 pb para ARN no codificantes.

Dominios proteicos

Los dominios centrales de la familia PAK incluyen un dominio quinasa en la región C-terminal, un dominio de unión a p21 (PBD) y un dominio autoinhibitorio (AID) en las PAK del grupo I. Las PAK del grupo I existen en una conformación de homodímero cerrado e inactivo en la que el AID de una molécula se une al dominio quinasa de otra molécula y se activa de manera tanto dependiente como independiente de la GTPasa. [13]

Activación/inhibición

PAK1 contiene un dominio autoinhibitorio que suprime la actividad catalítica de su dominio quinasa . Los activadores de PAK1 alivian esta autoinhibición e inician reordenamientos conformacionales y eventos de autofosforilación que conducen a la activación de la quinasa.

El IPA-3 (1,1′-disulfanediyldinaphthalen-2-ol) es un inhibidor alostérico de moléculas pequeñas de PAK1. El PAK1 preactivado es resistente al IPA-3. La inhibición en células vivas respalda un papel crítico para PAK en la activación de ERK estimulada por PDGF . [19] La unión covalente reversible de IPA-3 al dominio regulador de PAK1 evita el acoplamiento de GTPasa y el cambio posterior a un estado catalíticamente activo. [20]

La supresión de PAK1 en las células de cáncer de próstata se asocia con una menor motilidad, una menor secreción de MMP9 y un aumento de la expresión de TGFβ , que en estos casos inhibe el crecimiento. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas de IPA-3, así como los efectos redox indeseables en las células, debido a la reducción continua de la fracción sulfhidrilo , lo hacen inadecuado para el desarrollo clínico. [20]

Activadores ascendentes

La actividad de PAK1 es estimulada por una gran cantidad de activadores y señales ascendentes, que van desde EGF, [21] heregulina-beta 1, [22] VEGF, [23] factor de crecimiento básico de fibroblastos, [24] factor de crecimiento derivado de plaquetas, [25] estrógeno, [26] ácido lisofosfatídico, [27] fosfoinosítidos, [28] ETK, [29] AKT, [30] JAK2, [31] ERK, [32] caseína quinasa II, [33] Rac3, [34] ligando 1 de quimiocina (motivo CXC), [35] resistencia antiestrógeno de cáncer de mama 3, [36] receptor acoplado a proteína G del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi, [37] proteína X del virus de la hepatitis B, [38] proteína adaptadora de quinasa relacionada con STE20 α, [39] RhoI, [40] Klotho, [41] N-acetilglucosaminil transferasa V, [42] protooncogén B-Raf, [43] proteína 1 que interactúa con la caseína quinasa 2, [44] y filamina A. [45]

Objetivos efectores aguas abajo

Las funciones de PAK1 están reguladas por su capacidad para fosforilar sustratos efectores posteriores, la actividad de andamiaje, la redistribución a subdominios celulares distintos, la estimulación o represión de la expresión de sus objetivos genómicos, ya sea directa o indirectamente, o por todos estos mecanismos. Los sustratos efectores representativos de PAK1 en células cancerosas incluyen: estatmina-S16, [46] merlina-S518, [47] vimentina-S25-S38-S50-S65-S72, [48] histona H3-S10, [49] filamina A-S2152, [45] receptor de estrógeno alfa-S305, [50] transductor de señal y activador de la transcripción 5a-S779, [51] proteína de unión C-terminal 1-S158, [52] Raf1-S338, [53] Arpc1b-T21, [54] DLC1-S88, [55] fosfoglucomutasa 1-T466, [56] proteína represora asociada a SMART/HDAC1-S3486-T3568, [57] cofactor de tubulina B-S65-S128, [58] Snail-S246 [59] cadherina endotelial vascular-S665, [60] proteína de unión a poli(RC) 1-T60-S246, [61] quinasa ligada a integrina 1-T173-S246, [62] factor de transcripción Ets específico del epitelio 1-S207, [63] proteína de unión a ErbB3 1-T261, [64] factor de interacción con el receptor nuclear 3-S28, [65] SRC3-delta4-T56-S659-676, [66] beta-catenina-S675, [67] BAD-S111, [68] BAD-S112, S136, [69] MEK1-S298, [70] [71] CRKII-S41, [72] Dedo de zinc tipo CW de la familia MORC 2-S739, [73] [74] Paxillin-S258, [15] y Paxillin-S273. [75]

Objetivos genómicos

Las señales de PAK1 y/o dependientes de PAK1 modulan la expresión de sus objetivos genómicos, [9] incluyendo, factor de crecimiento endotelial vascular, [23] ciclina D1, [76] isoforma muscular de fosfofructoquinasa, [77] factor nuclear de célula T activada, [77] ciclina B1, [78] factor tisular e inhibidor de la vía del factor tisular, [79] metaloproteinasa 9, [80] y fibronectina. [81]

Interacciones

Se ha demostrado que PAK1 interactúa con:

Notas

Referencias

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