RAC1

Rac1 se expresa en cantidades significativas en tejidos sensibles a la insulina, como el tejido adiposo y el músculo esquelético. Allí, Rac1 regula la translocación de vesículas transportadoras de glucosa GLUT4 desde los compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ]} En respuesta a la insulina , esto permite que la glucosa sanguínea entre en la célula para reducir la glucemia. En condiciones de obesidad y diabetes tipo 2 , la señalización de Rac1 en el músculo esquelético es disfuncional, lo que sugiere que Rac1 contribuye a la progresión de la enfermedad. La proteína Rac1 también es necesaria para la captación de glucosa en el músculo esquelético activado por el ejercicio ^{[ 8 ] [ 14 ]} y el estiramiento muscular. ^{[ 15 ]}

Junto con otras subfamilias de proteínas Rac y Rho, ejercen un importante papel regulador específicamente en la motilidad y el crecimiento celular. Rac1 tiene una expresión tisular ubicua e impulsa la motilidad celular mediante la formación de lamelipodios . ^{[ 16 ]} Para que las células cancerosas crezcan e invadan tejidos locales y distantes, la desregulación de la motilidad celular es uno de los eventos característicos en la invasión y metástasis de las células cancerosas. ^{[ 17 ]} La sobreexpresión de un Rac1 V12 constitutivamente activo en ratones causó un tumor que es fenotípicamente indistinguible del sarcoma de Kaposi humano. ^{[ 18 ]} Se ha demostrado que las mutaciones activadoras o de ganancia de función de Rac1 juegan papeles activos en la promoción del movimiento celular de tipo mesenquimal asistido por el complejo de proteínas NEDD9 y DOCK3 . ^{[ 19 ]} Dicha motilidad celular anormal puede dar lugar a la transición epitelio-mesenquimal (EMT), un mecanismo impulsor de la metástasis tumoral, así como de la recidiva tumoral resistente a los fármacos. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Recientemente se han descubierto mutaciones activadoras en Rac1 en estudios genómicos a gran escala que involucran melanoma ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} y cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^{[ 25 ]} Como resultado, Rac1 se considera una diana terapéutica para muchas de estas enfermedades. ^{[ 26 ]}

Las mutaciones de la línea germinal RAC1 dominantes negativas o constitutivamente activas causan diversos fenotipos que se han agrupado como Retraso Mental Tipo 48. [ ^{27 ] La} mayoría de las mutaciones causan microcefalia, mientras que algunos cambios específicos parecen dar lugar a macrocefalia .

Algunos estudios recientes también han explotado la terapia dirigida para suprimir el crecimiento tumoral mediante la inhibición farmacológica de la actividad de Rac1 en melanoma metastásico y cáncer de hígado, así como en cáncer de mama humano. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Por ejemplo, la inhibición de la vía dependiente de Rac1 resultó en la reversión de los fenotipos de las células tumorales, lo que sugiere que Rac1 es un marcador predictivo y una diana terapéutica para el cáncer de mama resistente a trastuzumab. ^{[ 29 ]} Sin embargo, dado el papel de Rac1 en el transporte de glucosa, los fármacos que inhiben Rac1 podrían ser potencialmente dañinos para la homeostasis de la glucosa.