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Quinasa dependiente de ciclina 8

La proteína quinasa 8 de división celular es una enzima que en humanos está codificada por el gen CDK8 . [ 5 ] [ 6 ] Función La proteína codificada por este gen es un miembro de...

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La proteína quinasa 8 de división celular es una enzima que en humanos está codificada por el gen CDK8 . [ 5 ] [ 6 ]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de las quinasas de proteínas dependientes de ciclinas (CDK). CDK8 y la ciclina C se asocian con el complejo mediador y regulan la transcripción mediante varios mecanismos. CDK8 se une a varios factores de transcripción y/o los fosforila , lo que puede tener un efecto activador o inhibidor sobre la función de los factores de transcripción. [ 7 ] [ 8 ] CDK8 fosforila el dominio intracelular de Notch , [ 9 ] SREBP , [ 10 ] y STAT1 S727. [ 11 ] CDK8 también inhibe la activación transcripcional al influir en el recambio de subunidades en el módulo de la cola del complejo mediador. [ 12 ] [ 13 ] Además, CDK8 influye en la unión de la ARN polimerasa II al complejo mediador. [ 14 ] [ 15 ]

Importancia clínica

CDK8 es un oncogén del cáncer colorrectal : el gen CDK8 está amplificado en tumores colorrectales humanos, activando la transcripción mediada por β-catenina que impulsa la tumorigénesis de colon. [ 16 ] Sin embargo, CDK8 puede no ser oncogénico en todos los tipos de células, y de hecho puede actuar como un supresor tumoral en las vías de señalización Notch y EGFR . Específicamente, CDK8 promueve el recambio del dominio intracelular Notch , [ 9 ] e inhibe los destinos celulares impulsados ​​por la señalización EGFR en C. elegans . [ 13 ] Por lo tanto, CDK8 puede ser un oncogén en cánceres impulsados ​​por la señalización Wnt / β-catenina , pero podría ser en cambio un gen supresor tumoral en cánceres impulsados ​​por la señalización Notch o EGFR . Además, CDK8 promueve la activación transcripcional mediada por la proteína supresora de tumores p53 , lo que indica que puede tener un papel importante en la supresión de tumores [ 17 ]. Se necesita más investigación para delimitar los efectos de la inhibición de CDK8 en diferentes tejidos, por lo que, por el momento, los fármacos dirigidos a CDK8 para el tratamiento del cáncer siguen sin probarse en humanos.

Se ha descrito un síndrome autosómico dominante asociado a mutaciones en el sitio de unión del ATP del dominio quinasa. [ 18 ] Las características clínicas incluyen agenesia del cuerpo calloso , discapacidad intelectual leve a moderada, hipotonía , convulsiones , deficiencias auditivas o visuales, trastornos del comportamiento, dismorfia facial variable, cardiopatía congénita y malformaciones anorrectales.

Como posible objetivo farmacológico

El producto natural cortistatina A es un inhibidor potente y selectivo de CDK8 y CDK19 . [ 19 ] La inhibición de CDK8 y CDK19 con cortistatina A suprime el crecimiento de células de LMA y tiene actividad anticancerígena en modelos animales de LMA al causar una regulación positiva selectiva y desproporcionada de genes asociados a superpotenciadores , incluidos los genes de identidad celular CEBPA e IRF8 .

Romaciclib es un inhibidor dual de CDK8 y CDK19 que se está desarrollando para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA). [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 8 interactúa con:

Referencias

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