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Proteínas Notch

Las proteínas Notch son una familia de proteínas transmembrana de tipo 1 que forman un componente central de la vía de señalización Notch , la cual está altamente conservada en ...

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Las proteínas Notch son una familia de proteínas transmembrana de tipo 1 que forman un componente central de la vía de señalización Notch , la cual está altamente conservada en animales . El dominio extracelular de Notch media las interacciones con los ligandos de la familia DSL , lo que le permite participar en la señalización yuxtacrina . El dominio intracelular de Notch actúa como un activador transcripcional cuando está en complejo con factores de transcripción de la familia CSL . Los miembros de esta familia de proteínas transmembrana de tipo 1 comparten varias estructuras centrales, incluyendo un dominio extracelular que consta de múltiples repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un dominio intracelular de activación transcripcional (TAD). Los miembros de la familia Notch operan en una variedad de tejidos diferentes y desempeñan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones del destino celular . Gran parte de lo que se sabe sobre la función de Notch proviene de estudios realizados en Caenorhabditis elegans ( C. elegans ) y Drosophila melanogaster . También se han identificado homólogos humanos, pero los detalles de la función de Notch y sus interacciones con sus ligandos no se conocen bien en este contexto.

Descubrimiento

Notch fue descubierto en una Drosophila mutante en marzo de 1913 en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan . [ 2 ] Esta mutante surgió después de varias generaciones de cruces y retrocruzamientos de moscas con alas perladas con moscas de tipo silvestre y fue caracterizada por primera vez por John S. Dexter. [ 3 ] El fenotipo observado con mayor frecuencia en las moscas mutantes Notch es la aparición de una serración cóncava en el extremo más distal de las alas, por lo que el gen recibe su nombre, acompañada de la ausencia de cerdas marginales. [ 4 ] [ 5 ] Se descubrió que esta mutante era una dominante ligada al sexo en el cromosoma X que solo podía observarse en hembras heterocigotas ya que era letal en machos y hembras homocigotas. [ 2 ] El primer alelo Notch fue establecido en 1917 por Charles William Metz y Calvin Bridges . [ 6 ] A finales de la década de 1930, los estudios de embriogénesis de la mosca realizados por Donald F. Poulson proporcionaron la primera indicación del papel de Notch en el desarrollo. [ 7 ] Los machos mutantes de Notch exhibieron una falta de las capas germinales internas , el endodermo y el mesodermo , lo que resultó en un fallo en la morfogénesis posterior y letalidad embrionaria. Estudios posteriores en la neurogénesis temprana de Drosophila proporcionaron algunas de las primeras indicaciones del papel de Notch en la señalización célula-célula, ya que el sistema nervioso en los mutantes de Notch se desarrolló mediante el sacrificio de células hipodérmicas. [ 8 ]

A partir de la década de 1980, los investigadores comenzaron a obtener más información sobre la función de Notch a través de experimentos genéticos y moleculares. Los análisis genéticos realizados en Drosophila llevaron a la identificación de varias proteínas que desempeñan un papel central en la señalización de Notch, incluyendo Enhancer of split, [ 8 ] Master mind, Delta, [ 9 ] Suppressor of Hairless (CSL), [ 10 ] y Serrate. [ 11 ] Al mismo tiempo, el gen Notch fue secuenciado con éxito [ 12 ] [ 13 ] y clonado, [ 14 ] [ 15 ] proporcionando información sobre la arquitectura molecular de las proteínas Notch y llevando a la identificación de homólogos de Notch en Caenorhabditis elegans ( C. elegans ) [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] y finalmente en mamíferos .

A principios de la década de 1990, Notch fue cada vez más implicado como receptor de una vía de señalización intercelular previamente desconocida [ 19 ] [ 20 ] en la que el dominio intercelular de Notch (NICD) es transportado al núcleo donde actúa como factor de transcripción para regular directamente los genes diana. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Se descubrió que la liberación del NICD era el resultado de la escisión proteolítica de la proteína transmembrana a través de la acción de la subunidad catalítica del complejo γ-secretasa , Presenilina . Esta fue una interacción significativa ya que Presenilina está implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [ 24 ] Esta y otras investigaciones sobre el mecanismo de señalización de Notch llevaron a investigaciones que conectarían aún más a Notch con una amplia gama de enfermedades humanas.

Estructura

Drosophila contiene una única proteína Notch, C. elegans contiene dos parálogos Notch redundantes, Lin-12 [ 25 ] y GLP-1, [ 18 ] [ 26 ] y los humanos tienen cuatro variantes de Notch, Notch 1-4. Aunque existen variaciones entre homólogos, hay un conjunto de estructuras altamente conservadas que se encuentran en todas las proteínas de la familia Notch. La proteína se puede dividir a grandes rasgos en el dominio extracelular Notch (NECD) y el dominio intracelular Notch (NICD) unidos por un dominio transmembrana de paso único (TM).

El NECD contiene 36 repeticiones de EGF en Drosophila , [ 13 ] 28-36 en humanos, y 13 y 10 en C. elegans Lin-12 y GLP-1 respectivamente. [ 27 ] Estas repeticiones están fuertemente modificadas por O- glicosilación [ 28 ] y se ha demostrado que la adición de glicanos O -ligados específicos es necesaria para su correcto funcionamiento. Las repeticiones de EGF están seguidas por tres repeticiones Lin-12/Notch (LNR) ricas en cisteína y un dominio de heterodimerización (HD). Juntos, el LNR y el HD componen la región reguladora negativa adyacente a la membrana celular y ayudan a prevenir la señalización en ausencia de unión del ligando.

NICD actúa como un factor de transcripción que se libera tras la unión del ligando, lo que desencadena su escisión. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que media su translocación al núcleo , donde forma un complejo transcripcional junto con otros factores de transcripción. Una vez en el núcleo, varias repeticiones de anquirina y el dominio RAM interactúan entre las proteínas NICD y CSL para formar un complejo de activación transcripcional. [ 29 ] En humanos, un dominio PEST adicional participa en la degradación de NICD. [ 30 ]

Función

La vía de señalización Notch. Notch interactúa con sus ligandos Delta o Serrate, lo que lleva a la escisión del NICD, que luego puede interactuar con Su(H) para formar un complejo transcripcional.
La vía de señalización Notch. Notch interactúa con sus ligandos Delta o Serrate, lo que lleva a la escisión del NICD, que luego puede interactuar con Su(H) para formar un complejo transcripcional.

Los miembros de la familia Notch desempeñan un papel en diversos procesos de desarrollo al controlar las decisiones sobre el destino celular. La red de señalización Notch es una vía de señalización intercelular conservada evolutivamente que regula las interacciones entre células físicamente adyacentes. En Drosophila , la interacción de Notch con sus ligandos unidos a la célula (delta, serrate) establece una vía de señalización intercelular que desempeña un papel clave en el desarrollo. Esta proteína funciona como receptor de ligandos unidos a la membrana y puede desempeñar múltiples funciones durante el desarrollo. [ 31 ] Una deficiencia puede estar asociada con la válvula aórtica bicúspide . [ 32 ]

Existe evidencia de que Notch 1 y Notch 3 activados promueven la diferenciación de células progenitoras en astroglias . [ 33 ] Notch 1, activado antes del nacimiento, induce la diferenciación de glía radial , [ 34 ] pero postnatalmente induce la diferenciación en astrocitos . [ 35 ] Un estudio muestra que la cascada de Notch-1 es activada por Reelin de una manera no identificada. [ 36 ] Según otro estudio, Reelin y Notch1 cooperan en el desarrollo del giro dentado . [ 37 ]

Interacciones de ligandos

La señalización Notch se activa mediante contacto directo célula a célula, mediado por interacciones entre la proteína receptora Notch en la célula receptora de la señal y un ligando en una célula transmisora ​​de señal adyacente. Estas proteínas transmembrana de paso único de tipo 1 pertenecen a la familia de proteínas Delta/Serrate/Lag-2 (DSL), que recibe su nombre de los tres ligandos Notch canónicos. [ 19 ] Delta y Serrate se encuentran en Drosophila, mientras que Lag-2 se encuentra en C. elegans . Los humanos contienen 3 homólogos de Delta, Delta-like 1 , 3 y 4 , así como dos homólogos de Serrate, Jagged 1 y 2. Las proteínas Notch constan de un dominio intracelular relativamente corto y un dominio extracelular grande con uno o más motivos EGF y un motivo de unión a DSL N-terminal. Se ha demostrado que las repeticiones EGF 11-12 en el dominio extracelular de Notch son necesarias y suficientes para las interacciones de señalización trans entre Notch y sus ligandos. [ 38 ] Además, las repeticiones 24-29 del EGF se han relacionado con la inhibición de las interacciones cis entre Notch y los ligandos coexpresados ​​en la misma célula. [ 39 ]

Proteólisis

Para que se produzca un evento de señalización, la proteína Notch debe ser escindida en varios sitios. En humanos, Notch es escindida primero en el dominio NRR por furina mientras se procesa en la red trans-Golgi antes de ser presentada en la superficie celular como un heterodímero. [ 40 ] [ 41 ] Notch de Drosophila no requiere esta escisión para que se produzca la señalización, [ 42 ] y hay cierta evidencia que sugiere que LIN-12 y GLP-1 son escindidas en este sitio en C. elegans .

La liberación del NICD se logra después de dos eventos de escisión adicionales en Notch. La unión de Notch a un ligando DSL produce un cambio conformacional que expone un sitio de escisión en el NECD. La proteólisis enzimática en este sitio es llevada a cabo por una proteasa de la familia ADAM (dominio de desintegrina y metaloproteasa). Esta proteína se llama Kuzbanian en Drosophila , [ 43 ] [ 44 ] sup-17 en C. elegans , [ 45 ] y ADAM10 en humanos. [ 46 ] [ 47 ] Después de la escisión proteolítica, el NECD liberado es endocitado por la célula transmisora ​​de señales, dejando solo una pequeña porción extracelular de Notch. Esta proteína Notch truncada puede ser reconocida por una γ-secretasa que escinde el tercer sitio encontrado en el dominio TM. [ 48 ]

Estudios evolutivos comparativos

Los análisis genómicos comparativos de la familia de receptores Notch en mamíferos han comenzado a revelar cómo la conservación evolutiva y la variación específica de linaje contribuyen a la función del receptor y la susceptibilidad a enfermedades. Estudios a gran escala de NOTCH3 en más de 100 especies de mamíferos han identificado un alto grado de conservación estructural, particularmente dentro de las repeticiones extracelulares similares a EGF que son críticas para la unión del ligando y la estabilidad del receptor. Estos análisis también han descubierto variaciones raras, que ocurren naturalmente y son específicas de cada especie, incluidas alteraciones en residuos de cisteína conservados y regiones reguladoras, que parecen ser toleradas en algunos mamíferos pero son patógenas en humanos. Estos hallazgos sugieren que la divergencia evolutiva dentro de los receptores Notch puede iluminar restricciones estructurales y umbrales funcionales que no son fácilmente detectables en estudios de una sola especie. La introducción experimental de variantes de mamíferos que ocurren naturalmente en sistemas modelo se ha propuesto como una estrategia para probar predicciones bioinformáticas y para comprender mejor cómo los cambios sutiles en la estructura del receptor Notch influyen en la señalización, el desarrollo y la enfermedad [ 49 ] .

homólogos humanos

Muesca-1

Muesca-2

Notch-2 ( proteína homóloga Notch del locus neurogénico 2 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen NOTCH2 . [ 50 ]

NOTCH2 está asociado con el síndrome de Alagille [ 51 ] y el síndrome de Hajdu-Cheney . [ 52 ]

Muesca-3

Muesca-4

Véase también

Notas

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