Cadherina-2

Cadherina-2 también conocida como cadherina neural ( N-cadherina ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CDH2 . ^{[5] [6] [7]} CDH2 también ha sido designado como CD325 ( grupo de diferenciación 325). Cadherina-2 es una proteína transmembrana expresada en múltiples tejidos y funciona para mediar la adhesión célula-célula. En el músculo cardíaco , Cadherina-2 es un componente integral en las uniones adherentes que residen en los discos intercalados , que funcionan para acoplar mecánica y eléctricamente cardiomiocitos adyacentes. Se han observado alteraciones en la expresión e integridad de Cadherina-2 en varias formas de enfermedad, incluida la miocardiopatía dilatada humana . También se han identificado variantes en CDH2 que causan un trastorno sindrómico del neurodesarrollo . ^[8]

Cadherina-2 es una proteína con un peso molecular de 99,7 kDa y una longitud de 906 aminoácidos . ^[9] Cadherina-2, una cadherina clásica de la superfamilia de las cadherinas, está compuesta por cinco repeticiones de cadherina extracelulares , una región transmembrana y una cola citoplasmática altamente conservada . Cadherina-2, así como otras cadherinas, interactúan con Cadherina-2 en una célula adyacente en una conformación antiparalela , creando así una "cremallera" lineal y adhesiva entre las células. ^[10]

La cadherina-2, originalmente llamada cadherina neural por su papel en el tejido neural , desempeña un papel en las neuronas y más tarde se descubrió que también desempeña un papel en el músculo cardíaco y en la metástasis del cáncer . La cadherina-2 es una glicoproteína homofílica transmembrana que pertenece a la familia de moléculas de adhesión celular dependientes del calcio . Estas proteínas tienen dominios extracelulares que median las interacciones homofílicas entre células adyacentes y colas citoplasmáticas C -terminales que median la unión a las cateninas , que a su vez interactúan con el citoesqueleto de actina . ^{[11] [12] [13]}

La cadherina-2 desempeña un papel en el desarrollo como una glicoproteína de adhesión célula-célula dependiente del calcio que funciona durante la gastrulación y es necesaria para el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha . ^[14]

La cadherina-2 se expresa ampliamente en el embrión después de la implantación , mostrando altos niveles en el mesodermo con expresión sostenida hasta la edad adulta. ^[15] La mutación de cadherina-2 durante el desarrollo tiene el efecto más significativo en la adhesión celular en el corazón primitivo; ocurren miocitos disociados y desarrollo anormal del tubo cardíaco. ^[16] La cadherina-2 juega un papel en el desarrollo del corazón de vertebrados en la transición de células epiteliales a la formación de capas de células miocárdicas trabeculares y compactas . ^[17] Un estudio adicional mostró que los miocitos que expresaban un mutante dominante negativo de cadherina-2 mostraron anomalías significativas en la distribución y migración de los miocitos hacia el endocardio , lo que resultó en defectos en la formación trabecular dentro del miocardio . ^{[18] [19]}

En el músculo cardíaco , la cadherina-2 se encuentra en las estructuras de los discos intercalados que proporcionan conexiones célula-célula en los extremos que facilitan el acoplamiento mecánico y eléctrico entre cardiomiocitos adyacentes . Dentro de los discos intercalados hay tres tipos de uniones: uniones adherentes , desmosomas y uniones en hendidura ; ^[20] La cadherina-2 es un componente esencial en las uniones adherentes , que permiten la adhesión célula-célula y la transmisión de fuerza a través del sarcolema . ^[21] La cadherina-2 complejada con cateninas se ha descrito como un regulador maestro de la función del disco intercalado . ^[22] La cadherina-2 aparece en las uniones célula-célula antes de la formación de la unión en hendidura , ^{[23] [24] y es fundamental para} la miofibrilogénesis normal . ^[25] La expresión de una forma mutante de Cadherina-2 que alberga una gran deleción en el dominio extracelular inhibió la función de Cadherina-2 endógena en cardiomiocitos ventriculares adultos, y los cardiomiocitos vecinos también perdieron el contacto célula-célula y las placas de unión en hendidura . ^[26]

Los modelos de ratón que emplean transgénesis han resaltado la función de N-cadherina en el músculo cardíaco . Los ratones con expresión alterada de N-cadherina y/o E-cadherina mostraron un fenotipo de miocardiopatía dilatada , probablemente debido al mal funcionamiento de los discos intercalados . ^[27] De acuerdo con esto, los ratones con ablación de N-cadherina en corazones adultos a través de un transgén Cre N-cadherina inducible por tamoxifeno específico para el corazón mostraron un ensamblaje interrumpido de los discos intercalados , miocardiopatía dilatada , función cardíaca deteriorada, disminución de la longitud del sarcómero , aumento del grosor de la línea Z , disminución de la conexina 43 y una pérdida de la tensión muscular. Los ratones murieron dentro de los dos meses de la expresión del transgén, principalmente debido a taquicardia ventricular espontánea . ^[28] Un análisis adicional de ratones knock out de N-cadherina reveló que las arritmias probablemente se debían a la remodelación del canal iónico y a la función aberrante del canal Kv1.5. Estos animales mostraron una duración prolongada del potencial de acción , una densidad reducida del canal rectificador de potasio entrante y una expresión disminuida de Kv1.5 , KCNE2 y cortactina combinada con un citoesqueleto de actina alterado en el sarcolema . ^[29]

En las células neuronales, en ciertas sinapsis del sistema nervioso central , la adhesión presináptica a postsináptica está mediada al menos en parte por la cadherina-2. ^[30] Las N-cadherinas interactúan con las cateninas para desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria ( para el artículo completo, consulte Complejo cadherina-catenina en el aprendizaje y la memoria ). La pérdida de N-cadherina también se asocia con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en humanos y el funcionamiento sináptico deteriorado. ^[31]

La cadherina-2 se encuentra comúnmente en las células cancerosas y proporciona un mecanismo para la migración transendotelial. Cuando una célula cancerosa se adhiere a las células endoteliales de un vaso sanguíneo, regula positivamente la vía de la cinasa src , que fosforila las beta-cateninas unidas tanto a la cadherina-2 (esta proteína) como a las E-cadherinas . Esto hace que la conexión intercelular entre dos células endoteliales adyacentes falle y permita que la célula cancerosa se deslice a través de ellas. ^[32]

Se ha identificado que las variantes en CDH2 causan un trastorno sindrómico del desarrollo neurológico caracterizado por diferencias en el cuerpo calloso , los axones, el corazón, los ojos y los genitales. ^[8]

Un estudio que investigó las bases genéticas del trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de Tourette descubrió que, si bien las variantes de CDH2 probablemente no causen enfermedades como entidades individuales, pueden conferir riesgo cuando se examinan como parte de un panel de genes de adhesión célula-célula relacionados. ^[33] Se requerirán estudios adicionales en cohortes más grandes para determinar esto de manera inequívoca.

En la miocardiopatía dilatada humana , se demostró que la expresión de Cadherina-2 se mejoró y se organizó de manera desordenada, lo que sugiere que la desorganización de la proteína Cadherina-2 en la enfermedad cardíaca puede ser un componente de la remodelación. ^[34]

Se ha demostrado que la cadherina-2 interactúa con:

• ADH-1

• CDH2+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen humano CDH2 en el navegador del genoma de la UCSC .
• Detalles del gen humano CDH2 en el navegador del genoma de la UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .