SCARB2

La proteína de membrana integral lisosomal 2 (LIMP-2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen SCARB2 . ^{[ 5 ]} LIMP-2 se expresa en cerebro , corazón , hígado , pulmón y riñón , principalmente en la membrana de los orgánulos lisosomales ; sin embargo, en el músculo cardíaco , LIMP-2 también se expresa en los discos intercalares . LIMP-2 es una proteína de membrana en los lisosomas que funciona para regular el transporte lisosomal / endosomal . Se ha demostrado que las mutaciones en LIMP-2 causan enfermedad de Gaucher , epilepsia mioclónica y síndrome de mioclonía de acción- insuficiencia renal . También se han encontrado niveles anormales de LIMP-2 en pacientes con miocardiopatía hipertrófica .

La LIMP-2 humana tiene un peso molecular teórico de 54,3 kDa y una longitud de 478 aminoácidos . ^{[ 6 ]}

Aunque LIMP-2 fue descubierto inicialmente en 1985 por Lewis et al. a partir de lisosomas de hígado de rata , ^{[ 7 ]} LIMP-2 fue clonado en 1992 por dos grupos, uno aisló LIMP-2 de células tumorales metastásicas de islotes pancreáticos humanos , y el otro de membranas lisosomales de hígado de rata. ^{[ 8 ] [ 9 ]} LIMP-2 fue aislado como una proteína de peso molecular aproximado de 85 kDa, sintetizada a partir de una forma precursora de aproximadamente 77 kDa. La discrepancia de peso entre su teórico (54,3 kDa) y observado (85 kDa) se debe a la presencia de 10 cadenas de oligosacáridos N-ligados de tipo manosa alta en la forma humana de esta proteína, en comparación con 11 en ratón y rata. ^{[ 10 ]} LIMP-2 tiene dos regiones hidrofóbicas, una cerca del extremo N y otra cerca del extremo C , así como una cola citoplasmática corta rica en isoleucina / leucina que consta de 20 aminoácidos que sirve como secuencia de direccionamiento lisosomal . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Se ha demostrado que LIMP-2 se expresa en el cerebro , el corazón , el hígado , el pulmón y el riñón . ^{[ 10 ]}

La proteína codificada por este gen es una glicoproteína de tipo III que se localiza principalmente en las membranas limitantes de los lisosomas y endosomas. Estudios de proteínas similares en ratones y ratas sugirieron que esta proteína podría participar en el transporte de membrana y la reorganización del compartimento endosomal/lisosomal. ^{[ 13 ]} En células hepáticas de rata, LIMP-2 exhibió una vida media para la internalización y el transporte lisosomal de 32 min y 2,0 h, respectivamente, que se asemejaba a la de las conocidas proteínas lisosomales lamp-1 y lamp-2 , aunque tienen secuencias de aminoácidos diferentes en sus colas citoplasmáticas . ^{[ 14 ]}

LIMP2 ha sido identificado recientemente como un nuevo componente de los discos intercalares en el músculo cardíaco . Los discos intercalares están compuestos por uniones comunicantes , uniones adherentes y desmosomas , y son fundamentales para el acoplamiento mecánico y eléctrico de los cardiomiocitos adyacentes . El descubrimiento de LIMP-2 como componente de este complejo se produjo a partir de un cribado genético de un modelo de rata transgénica homocigota hipertensa con sobreexpresión de renina, en el que una población de estas ratas desarrolla rápidamente insuficiencia cardíaca y otra permanece compensada. [ 15 ] De 143 genes regulados diferencialmente, se identificó que LIMP-2 estaba significativamente regulado al alza en biopsias de músculo cardíaco de ratas propensas a la insuficiencia cardíaca , ^{lo que también} se demostró en la insuficiencia cardíaca humana . Un análisis posterior empleando un ratón knock-2 de LIMP-2 demostró que los animales que carecían de LIMP-2 no presentaban una respuesta hipertrófica normal tras el tratamiento con angiotensina II , sin embargo, desarrollaban fibrosis intersticial y cardiomiopatía dilatada coordinada con una estructura de disco intercalar alterada. Los análisis bioquímicos e inmunohistoquímicos descubrieron que LIMP-2 interactúa con la N-cadherina en los discos intercalares , una función que se produce fuera de las membranas lisosomales . La inhibición de LIMP-2 mediante interferencia de ARN disminuyó la unión de la N-cadherina a la forma fosforilada de la beta-catenina , mientras que la sobreexpresión de LIMP-2 tuvo el efecto contrario. ^{[ 16 ]}

LIMP-2 desempeña otras funciones en otros órganos. Se ha demostrado que la proteinuria tubular característica observada en ratones knock-2 LIMP-2 se debe a un fallo en la fusión lisosomal / endosomal , por lo que las proteínas reabsorbidas en el túbulo proximal del riñón no se proteolizan adecuadamente, causando la proteinuria . ^{[ 17 ]} También se ha informado que la deficiencia de LIMP-2 en ratones altera los procesos de transporte de la membrana celular y causa obstrucción de la unión pélvica, sordera y neuropatía periférica. ^{[ 18 ]}

En pacientes con miocardiopatía hipertrófica debida a estenosis aórtica , el ARNm de SCARB2 está significativamente sobreexpresado, lo que sugiere que LIMP-2 puede actuar como un marcador hipertrófico . ^{[ 16 ]}

Se ha demostrado que las mutaciones en SCARB2 causan el síndrome de mioclonía de acción- insuficiencia renal , un síndrome raro caracterizado por una enfermedad neurológica progresiva y asociado con proteinuria , insuficiencia renal y glomeruloesclerosis segmentaria focal . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

También se ha demostrado que las mutaciones en SCARB2 causan la enfermedad de Gaucher y la epilepsia mioclónica , ^{[ 22 ]} ya que LIMP-2 es fundamental para la correcta clasificación y direccionamiento de la enzima glucocerebrosidasa (la enzima deficiente en la enfermedad de Gaucher ) a los lisosomas .

SCARB2 es un receptor para dos virus que causan la enfermedad de manos, pies y boca en niños, Enterovirus 71 y Coxsackievirus A16 . ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que LIMP-2 interactúa con:

• N-cadherina . ^{[ 16 ]}