Tanox

Tanox era una empresa biofarmacéutica con sede en Houston, Texas . La empresa fue fundada por dos científicos de investigación biomédica, Nancy T. Chang y Tse Wen Chang en marzo de 1986 con $ 250,000, que era una gran parte de sus ahorros familiares en ese momento. Ambos Chang crecieron y recibieron educación universitaria en química en la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán y obtuvieron títulos de doctorado de la Universidad de Harvard . Para la formación postdoctoral, Tse Wen cambió a inmunología e hizo investigación con Herman N. Eisen en el Centro de Investigación del Cáncer, MIT Los dos Chang se convirtieron sucesivamente en gerentes de investigación y trabajaron con una variedad de proyectos de anticuerpos monoclonales en Centocor, Inc. con sede en Malvern, Pensilvania , de 1981 a 1985. ^[1] Los Chang fueron reclutados por el Baylor College of Medicine hacia fines de 1985 y se les ofrecieron puestos de docentes en la División de Virología Molecular. Poco después de su llegada, un alto funcionario de Baylor y líderes empresariales locales los alentaron a iniciar una empresa de biotecnología en Houston. Esto ocurrió en un período en el que la economía de Houston estaba en recesión como resultado del colapso de la industria petrolera. ^[1]

Los Chang alquilaron un rincón de unos 2000 pies cuadrados en un gran almacén vacío en Stella Link Road, ubicado a cuatro millas del Centro Médico de Texas , y construyeron laboratorios. En 1987, Tanox obtuvo una inyección de efectivo de $4 millones del legendario capitalista de riesgo e inversor en biotecnología, Moshe Alafi, ^[1] quien fue un inversor fundador de Cetus , Amgen , Biogen y algunas otras empresas de biotecnología exitosas. ^[2] Nancy fue la presidenta, presidenta y directora ejecutiva de Tanox en sus 21 años de historia, mientras que Tse Wen fue responsable de crear la mayor parte de la tecnología patentada y las patentes de la empresa. La principal tecnología de Tanox se basó en una serie de invenciones y una familia de patentes dominantes, más notablemente aquellas relacionadas con la "terapia anti-IgE", ^[3] el "concepto migis", ^[4] y el "enfoque anti-CεmX", ^[5] que se relacionaban con el uso de anticuerpos humanizados para atacar la inmunoglobulina E (IgE) y los linfocitos B que expresan IgE para el tratamiento de enfermedades alérgicas.

Tanox logró reclutar a muchos científicos, bioingenieros y otros profesionales talentosos, muchos de ellos del Centro Médico de Texas. Tanox realizó una oferta pública inicial y cotizó en el NASDAQ en 2000. ^[6] Finalmente, ocupó todo el edificio del almacén y estableció instalaciones de I+D adicionales en el terreno adyacente para llevar a cabo varios programas de anticuerpos terapéuticos. ^[7] Muchos investigadores llegaron a ser gerentes de investigación de alto nivel en empresas farmacéuticas y grandes empresas de biotecnología.

Tanox se convirtió en la primera adquisición importante de Genentech en un acuerdo de compra en efectivo (US$919 millones) ^[8] en agosto de 2007 (Genentech pasó a ser propiedad total de Roche en marzo de 2009). La adquisición de Tanox ha impulsado sustancialmente la cartera de productos de Roche/Genentech. ^{[7] [8] [9] [10]} Además de la mejora de la franquicia anti-IgE por los mayores derechos en Xolair ( omalizumab ) y por la utilidad potencial de TNX-901 ( Talizumab ), los otros productos en desarrollo que han ganado considerable prominencia incluyen TNX-355 ( Ibalizumab ), un anticuerpo anti-CD4 único para tratar el SIDA , TNX-650 ( Lebrikizumab ), un anticuerpo anti- interleucina-13 para tratar el asma, y ​​TNX-224, un fragmento Fab de un anticuerpo humanizado contra el Factor D del sistema del complemento inmune humano que se probará para tratar la atrofia geográfica asociada con la degeneración macular seca relacionada con la edad. ^[10] Basándose en la invención de Tanox del "enfoque anti-CεmX (también conocido como anti-M1')", Genentech está desarrollando Quilizumab , un anticuerpo dirigido específicamente a mIgE en células B, para el asma y las enfermedades alérgicas. ^[10]

Tanox inició el programa de "terapia anti-IgE" y desarrolló un prototipo de anticuerpo candidato en 1987, y posteriormente convirtió el anticuerpo candidato de ratón en una forma quimérica y obtuvo un conjunto crucial de datos sobre el anticuerpo en 1988-89. Los anticuerpos anti-IgE de Tanox fueron diseñados para dirigirse a la IgE libre en la sangre y a los linfocitos B que expresan IgE con el fin de interceptar la vía mediada por IgE, sin unirse a la IgE ya unida por los receptores de IgE de alta afinidad en los mastocitos y basófilos o unida por los receptores de IgE de baja afinidad en muchos tipos de células. Un anticuerpo anti-IgE común, si se inyectara en un paciente, causaría una activación masiva de mastocitos y basófilos y, por lo tanto, choques anafilácticos . ^{[1] [3]} En 1989, Tanox había recopilado datos que demostraban que su anticuerpo anti-IgE terapéutico principal propuesto no podía inducir la activación de los basófilos aislados de la sangre de ninguno de los muchos individuos extremadamente alérgicos, incluso en las condiciones más permisivas. ^{[11] [12]}

Para conseguir financiación para desarrollar el programa anti-IgE, los Chang estuvieron muy ocupados durante 1989 tratando de encontrar un socio corporativo entre unas 25 empresas farmacéuticas y biotecnológicas que estaban dispuestas a reunirse con ellos para desarrollar conjuntamente el programa terapéutico anti-IgE. ^[1] En 1990, Tanox firmó una asociación corporativa con Ciba-Geigy (Ciba-Geigy se fusionó con Sandoz para formar Novartis en 1996) para desarrollar conjuntamente el programa anti-IgE. ^[13] Las empresas denominaron al anticuerpo candidato CGP51901 (CGP abreviatura de "Ciba-Geigy Product"), cuya forma humanizada se creó más tarde y se denominó TNX-901 o talizumab . Con la financiación de Ciba-Geigy, Tanox estableció una planta de biorreactores cGMP de 500 litros en un espacio adyacente a los laboratorios de investigación en el edificio del almacén y produjo CGP51901 para ensayos clínicos de fase I y II.

El equipo conjunto de Tanox y Ciba-Geigy recibió la aprobación de la solicitud de " nuevo fármaco en investigación " (IND, por sus siglas en inglés), que se requiere para la primera prueba de una nueva sustancia en sujetos humanos, para un anticuerpo anti-IgE por primera vez, de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) en 1991. Este fue un hito importante en la historia del desarrollo del programa anti-IgE; los científicos de Tanox habían previsto grandes dificultades para recibir la aprobación IND de la FDA para un anticuerpo anti-IgE, a pesar de que tenían datos experimentales que demostraban que CGP51901 actuaría de manera diferente a un anticuerpo anti-IgE común. Posteriormente, Tanox/Ciba Geigy llevaron a cabo un ensayo clínico de fase I de dosis única, doble ciego, controlado con placebo y con aumento de dosis en 33 sujetos sensibles al polen con niveles elevados de IgE en suero en Southampton, Inglaterra . ^[14] Después de resolver algunos hallazgos clínicos inesperados, principalmente la acumulación de complejos inmunes IgE y anti-IgE, del ensayo de fase I, Ciba-Geigy y Tanox llevaron a cabo un ensayo de fase II exitoso en 153 pacientes con rinitis alérgica estacional grave al polen de cedro de montaña en tres centros médicos en Texas en 1994-1995. ^[15] Los resultados positivos del ensayo clínico, que mostraron una eficacia creciente de CGP51901 en tres dosis diferentes (15, 30 o 60 mg en seis dosis quincenales) para mejorar las puntuaciones de los síntomas nasales y oculares, impresionaron a los investigadores y a los investigadores clínicos que trabajaban en un programa anti-IgE similar en Genentech.

En 1996, después de que se resolviera extrajudicialmente un litigio de 3 años entre Tanox y Genentech ^{[16] , Genentech realizó su primer pago de 16 millones de dólares a Tanox, [17]} y Tanox, Novartis y Genentech formaron una asociación tripartita para desarrollar el programa anti-IgE. ^[18] Un comité directivo del programa conjunto eligió un anticuerpo anti-IgE humanizado de Genentech, omalizumab , con características de unión clave idénticas a CGP51901, para un mayor desarrollo, porque tenía un proceso de fabricación mejor desarrollado. ^[18]

El omalizumab, con el nombre comercial Xolair , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2003 para su uso en pacientes de 12 años o más con asma alérgica moderada a grave . Posteriormente, fue aprobado en la Unión Europea y en muchos otros países para pacientes de 12 años o más con asma alérgica persistente grave.

Entre los fármacos de anticuerpos humanizados que Tanox desarrolló por sí mismo o con socios corporativos se encuentran:

• Omalizumab , nombre comercial Xolair
• TNX-901 , también conocido como talizumab . Dos investigadores líderes en alergias, Donald Leung y Hugh Sampson, dirigieron un equipo de investigadores clínicos y realizaron un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de rango de dosis de TNX-901 en 84 pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata al maní y descubrieron que una dosis de 450 mg de TNX-901 aumentó significativamente y sustancialmente el umbral de sensibilidad al maní en la provocación alimentaria oral de un nivel equivalente a aproximadamente la mitad de un maní (178 mg) a uno equivalente a casi nueve maníes (2805 mg). El equipo concluyó que este resultado es muy significativo, porque representa un efecto que debería traducirse en protección contra la mayoría de las ingestiones involuntarias de maní. ^[19] El estudio ha sido ampliamente considerado como un hito importante en la búsqueda de un tratamiento eficaz para la alergia al maní, a menudo aterradora, que afecta a muchas familias con niños pequeños con extrema sensibilidad al maní. ^[20]
• El "enfoque anti-CεmX (o anti-M1')". En 1990, Tse Wen Chang inventó el "concepto migis" para desarrollar enfoques terapéuticos que se dirijan a la inmunoglobulina unida a la membrana (mIg), que es parte del receptor de células B (BCR) en las células B, de una manera específica de isotipo. ^[21] Este enfoque migis ("migis" es un acrónimo de "mIg isotype-specific") fue respaldado por los hallazgos posteriores de que los segmentos peptídicos extracelulares, a los que se hace referencia como "péptidos migis", de los péptidos de anclaje transmembrana en los extremos C de los cinco isotipos de cadenas pesadas de las cinco clases de mIg varían de 13 a 32 residuos de aminoácidos en longitud y cada uno es único y sustancialmente diferente entre los cinco isotipos en las secuencias de aminoácidos. En el proceso de caracterización del segmento génico y el ARNm que codifica el péptido C-terminal de la cadena ε unida a la membrana humana (mε), los científicos de Tanox descubrieron inesperadamente que existe una isoforma de mε como la isoforma predominante, que surge de un empalme alternativo previamente desconocido de la transcripción del ARN mε. Esta isoforma "larga" de mε contiene un dominio discreto de 52 residuos de aminoácidos ubicado entre el dominio CH4 y el segmento peptídico migis de mε. ^[22] El dominio se denominó "CεmX" para indicar que es parte de la región constante de la cadena ε unida a la membrana de función desconocida. Las primeras solicitudes de patente con reivindicaciones que abarcaban la secuencia de CεmX y los anticuerpos contra CεmX se presentaron en 1990, y los científicos de Tanox presentaron el descubrimiento de CεmX en la reunión anual de la Asociación Estadounidense de Inmunólogos en abril de 1991. Varios otros grupos pudieron repetir los hallazgos y confirmar la secuencia de aminoácidos de CεmX tal como la divulgó el grupo de Tanox. Otros grupos también utilizaron términos como “M1' (M1 prime)” y “me.1” para referirse al dominio de CεmX. No se habían realizado muchas más investigaciones sobre el dominio CεmX hasta que el equipo de Chang en la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán creó los primeros anticuerpos monoclonales contra CεmX en 2001. ^[23] Desde que Genentech adquirió Tanox en 2007, el programa anti-M1' se ha llevado a cabo a un ritmo rápido ^[24] y se han obtenido resultados favorables de dos ensayos clínicos de Fase I y uno de Fase IIa sobre un anticuerpo humanizado, 47H4 (también conocido como MEMP1972A o quilizumab ). Estos resultados de ensayos clínicos han demostrado que el anticuerpo anti-M1' es seguro y puede bloquear la síntesis de IgE específica de alérgenos y la respuesta alérgica asociada tras el desafío de los alérgenos. ^[25] Quilizumab se está estudiando ahora en un ensayo de Fase IIb. ^[26]
• TNX-355 , también conocido como TMB-355 o Ibalizumab , es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la molécula de la superficie celular, CD4 , el receptor del virus de inmunodeficiencia humana ( VIH ) causante del SIDA . TNX-355 inhibe la entrada del VIH en las células diana del huésped sin interferir con la función de las células T. El anticuerpo, que fue autorizado por Biogen en 1997, es un fármaco de nuevo concepto y el primero de su clase. ^[27] Después de que Tanox fuera adquirida por Genentech en 2007, la tecnología TNX-355 y su derecho de desarrollo fueron licenciados a una empresa taiwanesa, TaiMed Biologics. ^[28] TNX-355 se encuentra ahora en ensayos de fase II ampliados en muchos países. ^[29]
• TNX-650 , también conocido como "MILR1444A" o " Lebrikizumab ", es un anticuerpo humanizado que bloquea la interleucina 13 (IL-13). Cuando Genentech adquirió Tanox en 2007, se había realizado un ensayo de fase I satisfactorio. Posteriormente, Genentech realizó varios ensayos de fase II en pacientes con asma. ^[30] Lebrikizumab se encuentra ahora en dos ensayos de fase III en pacientes con asma no controlados con corticosteroides y un medicamento adicional.
• TNX-224, un Fab anti-Factor D, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al Factor D del sistema del complemento humano. ^[31] El producto candidato también se conoce como "FCFD4514S" o "RG7417". El fármaco está diseñado para inhibir la activación del complemento y la inflamación crónica en los tejidos. El Factor D del Complemento es un miembro de la familia de las tripsinas de las peptidasas y es un componente de la vía alternativa del complemento. Cuando Genentech adquirió Tanox en 2007, los científicos de Tanox ya habían demostrado la eficacia del fármaco candidato para bloquear la activación del complemento y de los leucocitos en el modelo de babuino de derivación cardiopulmonar. ^[32] Genentech está evaluando el anti-Factor D para la atrofia geográfica asociada con la degeneración macular seca relacionada con la edad en un ensayo clínico de Fase II. ^[33]

Además de los anticuerpos terapéuticos, que se dirigen a la vía alérgica de la IgE, los factores inmunitarios y el CD4, Tanox también poseía otras tecnologías patentadas importantes. Entre ellas, dos conjuntos de patentes representan invenciones históricas en sus respectivos campos relacionados. En gran medida, debido a que estas patentes se otorgaron demasiado antes de la maduración de las tecnologías periféricas, no tuvieron un impacto financiero material en Tanox. No obstante, la creación de estas tecnologías ayudó a germinar los dos campos importantes y consolidó a Tanox como pionero en el campo de los anticuerpos.

• Metodología y aplicaciones de la “ matriz de anticuerpos ”, ^{[34] [35]} que se centró en microarreglos de anticuerpos y expuso el concepto de microarreglo en general. Mientras trabajaba en Centocor, Tse Wen Chang inventó esta tecnología en 1983. Cuando los Chang estaban creando Tanox en 1986, compraron los derechos de estas patentes de matriz de anticuerpos de Centocor para ayudar a formular su primer plan de negocios. Tanox hizo esfuerzos para desarrollar la metodología de “citometría inmunoabsorbente” ^[36] para determinar el perfil de inmunocitos, como las concentraciones y proporciones de células T CD3 ⁺ , CD4 ⁺ y CD8 ⁺ en sangre, para monitorear el estado inmunológico de individuos infectados con el virus del SIDA , el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), que estaba causando una epidemia en expansión en los años 1980 y 1990. Sin embargo, el programa anti-IgE y otros programas de anticuerpos terapéuticos finalmente absorbieron todos los recursos que tenía Tanox, y el programa de matriz de anticuerpos no continuó.
• El concepto y la metodología de “seleccionar linfocitos B individuales de baja frecuencia específicos de antígeno para realizar PCR para producir anticuerpos”, ^[37] que fue inventado por Tse Wen Chang en 1992. El conjunto de patentes pertenece a la generación de anticuerpos monoclonales, especialmente anticuerpos monoclonales humanos, mediante la identificación y clasificación de linfocitos B de baja frecuencia, que expresan anticuerpos específicos para ciertos antígenos deseados, y luego realizar la reacción en cadena de la polimerasa en esas células B individuales para obtener secuencias VH _y VL _. En los últimos años, un número cada vez mayor de grupos de investigación en el ámbito académico y la industria han empleado metodologías similares para generar anticuerpos monoclonales humanos.

• www.tanox.com