Factor de unión a repeticiones teloméricas 2

El dominio de homología TERF (TRFH; InterPro : IPR013867 ) es un área que ayuda a promover la homodimerización de TERF2 consigo mismo. Esto da como resultado la formación de una estructura cuaternaria que es característica de esta proteína. Este dominio TRFH también permite que TERF2 se una y actúe como un punto de anclaje para muchos otros tipos de proteínas. La nucleasa Apollo , un factor accesorio de shelterin, utiliza el dominio TRFH como punto de anclaje. El reclutamiento de Apollo por TERF2 permite que los extremos teloméricos formados por la síntesis de ADN sean procesados. Al hacerlo, los extremos teloméricos pueden evitar la activación de la quinasa ATM mediante la creación de una estructura terminal. ^{[ 8 ]} SLX4 , que es importante en la reparación del ADN que actúa como andamio para nucleasas de reparación de ADN específicas de estructura, también se une al dominio TRFH de TERF2. ^{[ 9 ]} El dominio TRFH es responsable de otros eventos de unión, incluyendo RTEL1 y proteínas que contienen un sitio TBD. 

El dominio Myb ( InterPro : IPR017930 ) actúa uniéndose al ADN telomérico de doble cadena . Esta región recibe su nombre de una proteína viral llamada Myb, derivada del virus de la mieloblastosis aviar . Específicamente, la secuencia a la que se une este dominio Myb en el ADN es (GGTTAG/CCAATC)n. 

Otros dos dominios también trabajan para unirse e influir en la actividad de las proteínas asociadas con la proteína TERF2. Ambos son exclusivos de TERF2. El dominio básico se encuentra en el extremo N-terminal y tiene dos funciones principales: la prevención de la escisión del bucle t por XRCC3 y la inhibición de SLX4. El dominio final de TERF2 se llama dominio bisagra ( InterPro : IPR031902 ). Este dominio contiene un motivo para unirse a la proteína shelterin TIN2 , que actúa como una proteína estabilizadora, conectando unidades que están unidas al ADN de doble cadena y de cadena simple. ^{[ 10 ]} Este dominio también es responsable de la unión a RAP1 y ayuda a inhibir el reclutamiento de RNF168 en los telómeros. 

Los extremos teloméricos son estructuralmente similares a las roturas de doble cadena en el cromosoma . Para evitar que la maquinaria de reparación del ADN celular identifique erróneamente los telómeros como roturas cromosómicas, se forman bucles t en los que el saliente 3' TTAGGG del telómero se pliega hacia atrás dentro del dúplex de ADN. TERF2 promueve la formación de bucles t uniéndose preferentemente a un dúplex de ADN telomérico de doble cadena que contiene un saliente de cadena simple 3' TTAGGG. Si el saliente 3' TTAGGG no está presente, TERF2 no se unirá. Una vez unido, migra a la unión del bucle t donde el saliente de cadena simple invade la región de doble cadena aguas arriba . No se ha demostrado que ninguna otra proteína shelterin promueva este proceso, pero se ha demostrado que la interacción de TERF2 con TERF2IP promueve una mayor formación de bucles t in vitro . ^{[ 12 ]} Los estudios han demostrado que la eliminación de TERF2 previene la formación de bucles t, lo que conduce a una pérdida excesiva de ADN telomérico y a la muerte celular temprana . ^{[ 13 ]}

TERF2 desempeña un papel central en la prevención de la respuesta al daño del ADN mediada por la quinasa ATM . Se une al ADN bicatenario telomérico e impide que los telómeros activen la quinasa ATM. Se cree que esta interacción de TERF2 con ATM es relevante para el mecanismo por el cual TERF2 bloquea la señalización de ATM. Debido a su naturaleza oligomérica , TERF2 podría potencialmente entrecruzar monómeros de ATM y mantener la quinasa en su estado dimérico inactivo, bloqueando así la amplificación de la señal de ATM en una etapa temprana de su activación. Sin embargo, debido a que las mutaciones en el dominio de dimerización de TERF2 desestabilizan la proteína, no ha sido posible evaluar directamente la contribución de la oligomerización de TERF2 a la represión de ATM. La eliminación de TERF2 induce apoptosis dependiente de ATM al localizar la forma activa y fosforilada de ATM en los extremos cromosómicos desprotegidos. Dado que TERF2 se une específicamente a los telómeros y permanece allí cuando se induce daño en el ADN, es improbable que interfiera con la activación de la quinasa ATM en diferentes sitios de daño en el ADN. Por lo tanto, TERF2 podría actuar como un inhibidor específico de telómeros de la quinasa ATM. ^{[ 14 ]}

La eliminación condicional de TERF2 en células de ratón elimina eficazmente el complejo de nucleoproteína shelterin. Como resultado de la eliminación de este complejo, se activan varias vías de respuesta al daño del ADN no deseadas, incluyendo la señalización de la quinasa ATM, la señalización de la quinasa ATR, la unión de extremos no homólogos (NHEJ), alt-NHEJ, C-NHEJ, la resección 5' y la reparación dirigida por homología (HDR). ^{[ 15 ]} Estas vías de reparación (en presencia de la eliminación de P53 y Cre ) a menudo contribuyen al fenotipo en el que los extremos de los cromosomas están conectados entre sí en una cadena muy larga, que puede visualizarse mediante una combinación de una tinción con DAPI y la técnica de hibridación in situ con fluorescencia (FISH).

La telomerasa es una enzima que crea los extremos teloméricos del ADN y se cree que desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer . Específicamente, se sabe que la estabilidad telomérica es común en las células cancerosas. ^{[ 23 ]} Junto con la telomerasa, el complejo shelterin, y específicamente TERF2 y TERF1, también se han observado controlando la longitud de los telómeros formados por estas telomerasas. Shelterin protege los telómeros contra la activación inadecuada de la vía de respuesta al daño del ADN, como se mencionó en la sección de función anterior. Se sabe que TERF2, como parte del complejo shelterin, bloquea las vías de señalización ATM y previene la fusión de los extremos cromosómicos. En las células cancerosas, la fosforilación de TERF2 por la quinasa regulada por señales extracelulares ( ERK1 / 2 ) es un factor de control en las principales vías de señalización pro-oncogénicas ( RAS/RAF/MEK/ERK ) que afectan la estabilidad telomérica. ^{[ 23 ]} Además, cuando TERF2 no estaba fosforilado en células de melanoma , hubo una respuesta de daño al ADN inducida por la célula, deteniendo el crecimiento y causando la reversión del tumor . ^{[ 23 ]} Los estudios han encontrado que en las células tumorales , se observan altos niveles de TERF2, y este nivel elevado de TERF2 contribuye a la oncogénesis de diversas maneras. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Este alto nivel de TERF2 disminuye la capacidad de reclutar y activar células asesinas naturales en células tumorales humanas. ^{[ 24 ]} Un estudio utilizó una forma dominante negativa de TERF2 ^ΔBΔC , para inhibir TERF2, y encontró que podía inducir un fenotipo maligno de reversión en células de melanoma humano. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, la sobreexpresión de TERF2 ^ΔBΔC , causando el bloqueo de TERF2, indujo apoptosis y redujo la tumorigenicidad en ciertas líneas celulares. ^{[ 25 ]} Además, la regulación positiva de TERF2 puede ser la causa del establecimiento y mantenimiento de telómeros cortos. ^{[ 26 ]} Estos telómeros cortos aumentan la inestabilidad cromosómica y aumentan las posibilidades de que ciertos cánceres progresen en el cuerpo, como la leucemia . ^{[ 26 ]} EnEn los tejidos de la mucosa gástrica , la expresión de las proteínas TERF2 fue significativamente mayor que la normal, y esta sobreexpresión de TERF2, junto con la sobreexpresión de TERF1, TIN2, TERT y la transposición de proteínas BRCA1 , puede causar una reducción en la longitud de los telómeros, contribuyendo aún más a la carcinogénesis multietapa del cáncer gástrico . ^{[ 27 ]}