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La molécula de interacción estromal 2 (STIM2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen STIM2 . [ 5 ] [ 6 ] Este gen pertenece a la familia de moléculas de inter...

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La molécula de interacción estromal 2 (STIM2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen STIM2 . [ 5 ] [ 6 ]

Este gen pertenece a la familia de moléculas de interacción estromal (STIM), que comprende solo dos miembros junto con su homólogo STIM1 , y probablemente surgió de un gen ancestral común. Codifican proteínas transmembrana de tipo 1 que se localizan en el retículo sarcoplásmico/endoplásmico ( SR / ER ) dentro de la célula. La iniciación alternativa de la traducción desde un sitio de inicio AUG y un sitio de inicio no AUG (UUG) da como resultado la producción de dos isoformas diferentes de STIM2 .

Ambos miembros de la familia STIM fueron identificados en 2005 como sensores de calcio libre (Ca 2+ ) que participan en un mecanismo de entrada de Ca 2+ en la célula denominado entrada de Ca 2+ operada por el almacenamiento (SOCE ) . Muchos procesos celulares y vías de señalización se inician mediante la liberación previa de Ca 2+ almacenado en orgánulos subcelulares , que necesita una recarga continua. La SOCE se considera el mecanismo de recarga del almacenamiento y un mecanismo esencial de señalización de Ca 2+ en células no excitables eléctricamente. Mientras que STIM1 desencadena la SOCE , la investigación sobre la función de STIM2 sugiere un papel importante como regulador de retroalimentación que estabiliza la concentración basal de Ca 2+ citosólico y del S/ER [Ca 2+ ]. STIM2 detecta pequeñas disminuciones en el contenido de Ca 2+ almacenado en el S/ER, cambia al estado activado e interactúa con los llamados canales de Ca 2+ operados por el almacenamiento (SOC) ubicados en la membrana plasmática , como los canales Orai o TRPC , permitiendo la SOCE . Aunque la función de STIM2 ha sido difícil de determinar durante muchos años, estudios realizados entre 2009 y 2010 en modelos murinos sugirieron que STIM2 participa en procesos de desarrollo y funcionamiento de muchos tipos de células, incluyendo mioblastos de músculo liso , células del sistema inmunitario y neuronas , y está implicada en la tumorigénesis , el desarrollo de enfermedades autoinmunes y los mecanismos de daño neuronal tras condiciones isquémicas transitorias.

Gene

En 2001, STIM2 fue identificado como un nuevo homólogo humano del gen STIM1 , representando el segundo miembro de una familia de dos genes en vertebrados. [ 5 ] El gen STIM2 contiene 12 exones y 11 intrones ubicados en el cromosoma humano 4p15.1, y en el brazo grande del cromosoma 5 del ratón, cerca del centrómero . Los miembros de la familia STIM probablemente evolucionaron de un solo gen en eucariotas multicelulares inferiores a dos genes relacionados en vertebrados, ya que STIM1 y STIM2 humanos , así como Stim de Drosophila melanogaster ( D-Stim ), tienen una organización genómica conservada. La proteína D-STIM de 570 aas exhibe similitud igual tanto con STIM1 (33% idéntico; 50% de secuencia de aminoácidos conservada) como con STIM2 (31% idéntico; 46% de secuencia de aminoácidos conservada). Se ha informado que eucariotas unicelulares como Monosiga brevicollis , un coanoflagelado unicelular, poseen un gen similar a STIM. [ 7 ] Sin embargo, no se han identificado genes similares a STIM en procariotas . Hasta el momento, no se han identificado proteínas adicionales similares a STIM en vertebrados. [ 5 ]

Estructura de las proteínas

La proteína STIM2 es una proteína transmembrana de tipo I ubicada en el S/ER. La STIM2 humana consta de 833 residuos de aminoácidos ( aas ) (105-115 kDa) (Fig. 1), 148 aas adicionales en comparación con la STIM1 humana. Sus regiones N-terminales comparten un 66% de similitud en 577 aas (85% de la secuencia de aminoácidos de STIM1). Solo el extremo de la región C-terminal muestra una divergencia de secuencia significativa. La arquitectura de dominios de ambas isoformas está altamente conservada en vertebrados (Fig. 1). La STIM2 de ratón comparte un 92% de identidad con la STIM2 humana en la secuencia de aminoácidos según el alineamiento por pares generado por BLAST . Su estructura de dominios también está altamente conservada (Fig. 1). La proteína STIM2 humana se modifica postraduccionalmente in vivo , por ejemplo, mediante la maduración por escisión del péptido de señalización S/ER N-terminal (14 aminoácidos), glicosilación y diversos grados de fosforilación , pero los sitios fosforilados aún se desconocen (Fig. 1). [ 5 ]

Arquitectura de dominio

Figura 1. Familia STIM

La región N-terminal de STIM2 se encuentra en el lumen S/ER y contiene un motivo de unión a Ca2 + EF-hand canónico, un motivo de unión a Ca2 + EF-hand “oculto” descubierto recientemente y un dominio de motivo α estéril (SAM), un motivo de interacción proteína-proteína bien conocido (Fig. 1). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] La porción N-terminal está separada de la región C-terminal por un motivo transmembrana de paso único que está altamente conservado en todas las proteínas STIM. La región C-terminal contiene un alto grado de estructuras α-helicoidales . Una gran proporción cerca del dominio transmembrana comprende una región similar a un dominio ezrina/radixina/moesina ( ERM ) que contiene dos dominios de hélice enrollada . [ 11 ] Los dominios de hélice enrollada median las interacciones entre las proteínas STIM, permitiéndoles unirse entre sí y formar homodímeros y heterodímeros (Fig. 1). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Finalmente, más hacia el extremo C-terminal, STIM2 contiene un motivo rico en prolina/histidina y una cola rica en lisina de 17 aminoácidos (Fig. 1). [ 5 ]

Región EF-mano-SAM

Dado que los dominios EF-hand y SAM (EF-SAM) son vitales para la función de STIM y la regulación de SOCE, ahora se discuten en detalle. El dominio EF-hand es un sensor de Ca2 + utilizado por la proteína STIM para detectar cambios en la concentración de Ca2 + dentro del S/ER. Las isoformas de STIM se activan cuando el Ca2 + unido al motivo EF-hand se libera como resultado de una disminución en los niveles de Ca2 + dentro del reservorio S/ER después del agotamiento mediado por el receptor IP3 . Se ha informado que los mutantes de STIM EF-hand que no pueden unirse a Ca2 + son constitutivamente activos y activan continuamente SOCE independientemente de S/ER [Ca2 + ], in vitro [ 15 ] e in vivo . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] El dominio SAM es importante para la oligomerización de STIM, ya que los mutantes en este dominio carecen de la capacidad de formar puntos inducibles. [ 19 ] Los experimentos de unión de Ca 2+ in vitro utilizando fragmentos humanos STIM1 EF–SAM (residuo 58–201) o STIM2 EF–SAM (residuo 149–292) muestran que ambas isoformas se unen a Ca 2+ con una afinidad similar (STIM2 Kd~0,5 mM; STIM1 Kd~0,2–0,6 mM), [ 20 ] [ 21 ] que está dentro del rango de valores informados para S/ER [Ca 2+ ]. [ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, STIM2 difiere de STIM1 en que ya está parcialmente activo en S/ER [Ca 2+ ] basal y se activa completamente antes durante el agotamiento de las reservas de S/ER. A pesar de la misma afinidad por Ca²⁺ mostrada por los fragmentos STIM EF-SAM, la proteína STIM2 completa mostró una sensibilidad a [Ca²⁺] menor que STIM1 en células transfectadas in vitro . [ 24 ] Esta discrepancia indica que otras regiones de la proteína también contribuyen a la diferente sensibilidad a [Ca²⁺ ] o umbral de activación mostrado por ambas isoformas. El dominio EF-hand “oculto” no se une a Ca²⁺ , pero es fundamental para la asociación intramolecular, el plegamiento y la estabilidad de los dominios EF-hand y SAM. Muy recientemente se ha informado que las mutaciones estructuralmente críticas en el dominio EF-hand canónico, el dominio EF-hand “oculto” o el dominio SAM alteran la sensibilidad a Ca²⁺ debido a la desestabilización de toda la región EF-SAM. [ 25 ]

región C-terminal

Además del extremo N, la región C también es una parte esencial de las proteínas STIM. Muestra una divergencia de secuencia significativa entre ambas isoformas y en STIM1, la región C es esencial para la interacción con los canales SOC . [ 26 ] La STIM2 humana contiene un motivo rico en prolina e histidina (PHAPHPSHPRHPHHPQHTPHSLPSPDP) en una posición similar a una región rica en serina y prolina (SPSAPPGGSPHLDSSRSHSPSSPDPDTPSP) en STIM1. La divergencia significativa en estas regiones podría indicar una divergencia en la función de las isoformas STIM. A diferencia de STIM1, STIM2 tiene una señal de retención en el RE de dilisina (K(X)KXX) en su extremo C que retiene la proteína en el RE , mientras que STIM1 puede viajar a la superficie celular. [ 27 ] Finalmente, colas ricas en lisina similares de 14 y 17 residuos en STIM1 y STIM2 respectivamente se encuentran en el extremo de la región C-terminal. Péptidos lineales de la región polibásica C-terminal de STIM1 humano (residuos 667-685) y STIM2 (residuos 730-746) se unen a la calmodulina con alta o baja afinidad en presencia o ausencia de Ca 2+ , respectivamente. [ 28 ] La mayoría de los estudios sobre interacciones de la región C-terminal se han realizado con la isoforma STIM1. La adición de tapsigargina (el inhibidor de la bomba SERCA que estimula SOCE por agotamiento pasivo de los depósitos intracelulares de Ca 2+ ) a células de glándulas salivales humanas, así como a células dispersas de glándulas submandibulares de ratón , aumenta la co-inmunoprecipitación de TRPC1 y Orai1 con STIM1. [ 29 ] Mediante la coexpresión in vitro de diferentes mutantes humanos de STIM1 que carecen de las diferentes regiones C-terminales en células HEK293, tres trabajos recientes informaron que el dominio ERM en el extremo C (aas 251-535, Fig. 1), que contiene los dominios de hélice enrollada , media la unión de STIM1 a TRPC(1, 2,4 y 5) y la migración de STIM1 a la membrana plasmática. Además, la región rica en lisina catiónica es esencial para la activación de TRPC1. [ 14 ] [ 26 ] [ 30 ] Li et al. delimitaron además estas regiones (aas 425-672) como posibles sitios de interacción STIM1-Orai1. [ 14 ] Experimentos de co-inmunoprecipitación in vitro después de la coexpresión transitoria de las proteínas STIM2 y Orai1 en HEK293Las células revelaron que STIM2 también puede interactuar físicamente con Orai1, probablemente a través de la región C-terminal de STIM2. [ 31 ]

Expresión y distribución tisular

El ARNm de STIM2 se expresa en la mayoría de los tejidos humanos. La proteína STIM2 se expresa en muchas líneas celulares humanas junto con STIM1, lo que indica que las isoformas de STIM se coexpresan en la misma célula, al menos en las líneas celulares establecidas. [ 5 ] La proteína STIM2 se expresa ampliamente en los tejidos, generalmente en niveles más bajos que STIM1, excepto en el cerebro o el hígado, donde STIM2 parece ser la isoforma dominante. [ 5 ] [ 32 ] La transcripción de Stim2 también se regula dinámicamente, por ejemplo, se regula positivamente durante la diferenciación de células T vírgenes en linfocitos Th 1 o Th 2. [ 33 ]

Función

La función de STIM2 ha sido controvertida. Los estudios iniciales encontraron que la inhibición de STIM1 mediante siRNA , pero no de STIM2, redujo fuertemente la SOCE en células de mamíferos. [ 15 ] [ 24 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Liou et al . informaron una ligera reducción en la SOCE también por inhibición de STIM2 en células HeLa. [ 15 ] Soboloff et al . sugirieron que STIM2 inhibe la SOCE cuando se expresa solo, [ 13 ] pero la coexpresión con Orai1 causa una SOCE constitutiva sustancial. [ 37 ] En contraste, Brandman et al . sugirieron que STIM2 podría actuar como un regulador que estabiliza los niveles basales de Ca 2+ citosólico y del RE . [ 24 ] Parvez et al ., utilizando la coexpresión transitoria in vitro de STIM2 humano y diferentes canales SOC en células HEK293 , informaron que STIM2 media la SOCE a través de dos modos dependientes e independientes del almacenamiento. [ 31 ] En conjunto, estos resultados indican una interacción compleja finamente regulada por la proporción celular STIM1: STIM2: Orai y sus niveles endógenos.

Estudios realizados en 2009-2010 utilizando modelos humanos in vitro o murinos in vivo confirmaron los resultados de Brandman et al . y sugirieron que STIM2 participa en procesos de desarrollo y funcionamiento de muchos tipos celulares, incluyendo mioblastos de músculo liso , células del sistema inmunitario y neuronas. Además, está involucrado en la tumorigénesis, el desarrollo de enfermedades autoinmunes y mecanismos de daño neuronal después de condiciones isquémicas transitorias. En condiciones de reposo, las células HEK293 cultivadas que sobreexpresan STIM2 o las neuronas corticales que carecen de STIM2 tienen niveles intracelulares de Ca2 + en reposo aumentados o disminuidos respectivamente, [ 31 ] [ 32 ] apoyando la idea de que STIM2 es esencial para la regulación de los niveles basales intracelulares de Ca2 + . Sin embargo, las células son muy activas in vivo y los niveles intracelulares de Ca2 + fluctúan continuamente. Sería necesario desarrollar nuevos métodos para estudiar el papel in vivo de STIM2 en los niveles intracelulares de Ca2 + . En mioblastos humanos cultivados, STIM2 participa en la diferenciación celular en miotubos . [ 38 ] En el sistema inmunitario, STIM2 participa en la producción de interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN γ ) inducida por la activación de células T , probablemente mediante la estabilización de la residencia de NFAT en el núcleo , así como en la diferenciación de células T vírgenes en linfocitos Th 17 , que presumiblemente son importantes en las fases tempranas de las enfermedades autoinmunes. [ 33 ] [ 39 ] De hecho, los ratones deficientes en STIM2 mostraron una sintomatología leve en la fase temprana de las enfermedades autoinmunes. [ 39 ] En el tejido neuronal, STIM2 juega un papel crucial en el daño neuronal inducido por isquemia , y la ausencia de STIM2 en ratones knockout redujo el daño neuronal producido por isquemia después de la interrupción transitoria del flujo sanguíneo en el cerebro. [ 32 ] Este efecto neuroprotector de la deficiencia de STIM2 después de un episodio isquémico indica que los inhibidores de la función de STIM2 pueden tener un valor terapéutico potencial como agentes neuroprotectores para tratar la lesión isquémica y otros trastornos neurodegenerativos que implican una homeostasis de Ca 2+ alterada.Además, el mismo estudio científico sugirió un papel importante de STIM2 en la memoria espacial dependiente del hipocampo , la transmisión sináptica y la plasticidad. [ 32 ]

Finalmente, se ha demostrado una función oncogénica para STIM2, junto con STIM1, en el glioblastoma multiforme , donde ambas proteínas presentan una expresión aumentada y/o un mayor número de copias. [ 40 ] [ 41 ] Además, STIM2 se localiza en el cromosoma 4p15.1, una región implicada en carcinomas invasivos de pulmón, mama, cuello y cabeza. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Interacciones

Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que STIM2 interactúa con STIM1 , [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] canales SOC como Orai (ICRACM) o TRPC , [ 31 ] calmodulina (CaM) [ 28 ] [ 31 ] y también fosfoinosítidos de la membrana plasmática . [ 45 ] Se ha demostrado que la expresión de STIM2 está influenciada o regulada por presenilinas en fibroblastos embrionarios de ratón y linfocitos B humanos. [ 46 ]

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