ORAI1

La proteína 1 del canal de calcio activado por liberación de calcio es un canal iónico selectivo de calcio que en humanos está codificado por el gen ORAI1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Los canales Orai desempeñan un papel importante en la activación de los linfocitos T. La mutación con pérdida de función de Orai1 causa inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en humanos ^{[ 5 ]} La familia orai de mamíferos tiene dos homólogos adicionales , Orai2 y Orai3. Las proteínas Orai no comparten homología con ninguna otra familia de canales iónicos de ninguna otra proteína conocida. Tienen 4 dominios transmembrana y forman hexámeros.

Los canales ORAI se activan al agotarse las reservas internas de calcio, lo que se denomina mecanismo "activado por las reservas" o "capacitativo". ^{[ 8 ]} Son constituyentes moleculares de las "corrientes de calcio activadas por la liberación de calcio" ( ICRAC ). Tras la activación de la fosfolipasa C por diversos receptores de la superficie celular, se forma inositol trifosfato , que libera calcio del retículo endoplasmático . La proteína STIM1 detecta la disminución de la concentración de calcio en el retículo endoplasmático . STIM1 se agrupa al agotarse las reservas de calcio y forma " puntos ", y se reubica cerca de la membrana plasmática, donde activa ORAI1 mediante interacción proteína-proteína. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

En 2012, se publicó una estructura cristalina de 3,35 angstroms (Å) del canal Orai de Drosophila , que comparte un 73 % de identidad de secuencia con Orai1 humano dentro de su región transmembrana . ^{[ 13 ]} La estructura, que se cree que muestra el estado cerrado del canal, reveló que un solo canal está compuesto por seis subunidades Orai, con los dominios transmembrana dispuestos en anillos concéntricos alrededor de un poro acuoso central formado exclusivamente por la primera hélice transmembrana de cada subunidad. Las hélices transmembrana 2 y 3 rodean a TM1 y se hipotetiza que lo protegen de la bicapa lipídica circundante y proporcionan soporte estructural. La cuarta hélice transmembrana forma la capa más externa.

Las mutaciones de ORAI1 están asociadas con la inmunodeficiencia 9 y la miopatía por agregados tubulares tipo 2 (TAM2). ^{[ 14 ]}

inhibidores

• CM-4620