SMAD7

La proteína homóloga 7 de Mothers against decapentaplegic o SMAD7 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SMAD7 . ^{[ 5 ]}

SMAD7 es una proteína que, como su nombre indica, es un homólogo del gen de Drosophila : " Mothers against decapentaplegic ". Pertenece a la familia de proteínas SMAD , que a su vez pertenece a la superfamilia de ligandos TGFβ . Al igual que muchos otros miembros de la familia TGFβ, SMAD7 participa en la señalización celular . Es un antagonista del receptor TGFβ tipo 1. Bloquea la asociación de TGFβ1 y activina con el receptor, impidiendo el acceso a SMAD2 . Es un SMAD inhibidor ( I-SMAD ) y su actividad es potenciada por SMURF2 .

Smad7 mejora la diferenciación muscular.

Las proteínas Smad contienen dos dominios conservados. El dominio de homología Mad 1 (dominio MH1) se encuentra en el extremo N-terminal y el dominio de homología Mad 2 (dominio MH2) en el extremo C-terminal . Entre ellos hay una región de enlace que está llena de sitios reguladores. El dominio MH1 tiene actividad de unión al ADN, mientras que el dominio MH2 tiene actividad transcripcional. ^{[ 6 ]} La región de enlace contiene importantes motivos peptídicos reguladores, incluidos posibles sitios de fosforilación para las quinasas de proteínas activadas por mitógenos ( MAPK ), las MAP quinasas de la familia Erk, ^{[ 7 ]} la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CamKII) ^{[ 8 ]} y la proteína quinasa C (PKC). ^{[ 9 ]} Smad7 no tiene el dominio MH1. Un motivo prolina-tirosina (PY) presente en su región de enlace permite su interacción con los dominios WW de la ubiquitina ligasa E3, los factores relacionados con la ubiquitinación Smad (Smurf2). Reside predominantemente en el núcleo en estado basal y se transloca al citoplasma tras la estimulación con TGF-β. ^{[ 10 ]}

SMAD7 inhibe la señalización de TGF-β al impedir la formación de complejos Smad2/ Smad4 que inician dicha señalización. Interactúa con el receptor de tipo I de TGF-β activado, bloqueando así la asociación, fosforilación y activación de Smad2. ^{[ 11 ]} Al ocupar los receptores de tipo I para la activina y la proteína morfogenética ósea (BMP), también participa en la retroalimentación negativa de estas vías. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Tras el tratamiento con TGF-β, Smad7 se une a regiones específicas de Pellino-1 a través de regiones distintas de los dominios MH2 de Smad. Esta interacción bloquea la formación del complejo de señalización IL-1R / TLR mediado por IRAK1 , lo que anula la actividad de NF-κB y, posteriormente, reduce la expresión de genes proinflamatorios . ^{[ 14 ]}

Si bien Smad7 es inducido por TGF-β, también lo es por otros estímulos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral ( TNF )-α. Por lo tanto, proporciona una comunicación cruzada entre la señalización de TGF-β y otras vías de señalización celular. ^{[ 15 ]}

Una mutación localizada en el gen SMAD7 es causa de susceptibilidad al cáncer colorrectal (CCR) tipo 3. ^{[ 5 ]} Se ha descubierto que la alteración de Smad7 y la supresión de la señalización de TGF-β evolucionan en el CCR. ^{[ 16 ]} Estudios de casos y controles y metaanálisis en poblaciones asiáticas y europeas también han proporcionado evidencia de que esta mutación está asociada con el riesgo de cáncer colorrectal. ^{[ 17 ]}

El TGF-β es uno de los factores de crecimiento importantes en el cáncer de páncreas . Se cree que el Smad7 está relacionado con esta enfermedad al controlar la vía del TGF-β. Algunos estudios previos mostraron una sobreexpresión de Smad7 en células pancreáticas ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} , pero un estudio reciente mostró una baja expresión de Smad7. El papel del Smad7 en el cáncer de páncreas sigue siendo controvertido. ^{[ 21 ]}

La sobreexpresión o activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede promover procesos tumorales. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La expresión de MMP-9 inducida por EGF aumenta la invasión y metástasis tumoral en algunos tipos de células tumorales como el cáncer de mama y el cáncer de ovario . ^{[ 24 ] [ 25 ]} Smad7 ejerce un efecto inhibidor sobre la vía de señalización del EGF. Por lo tanto, puede desempeñar un papel en la prevención de la metástasis del cáncer. ^{[ 26 ]}

La señalización de SMAD7 se ha estudiado en un reciente ensayo de fase III de Celgene, NCT ID número 94, que interactúa con la vía de SMAD7. Este fármaco (Mongersen) se estudió en pacientes con enfermedad de Crohn. ^{[ 27 ]}

Se ha demostrado que el homólogo 7 de Mothers against decapentaplegic interactúa con:

• CTNNB1 , ^{[ 28 ]}
• EP300 , ^{[ 29 ]}
• TAB1 , ^{[ 30 ] [ 31 ]}
• PIAS4 , ^{[ 32 ]}
• RNF111 , ^{[ 33 ]}
• SMAD3 . ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• SMAD6 , ^{[ 36 ]}
• SMURF2 , ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}
• CORREA , ^{[ 34 ]}
• TGFBR1 , ^{[ 11 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 40 ]} y
• YAP1 . ^{[ 41 ]}