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E-selectina

La E-selectina , también conocida como miembro E de la familia del antígeno CD62 (CD62E), molécula de adhesión endotelio-leucocitaria 1 (ELAM-1) o molécula de adhesión leucocito...

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La E-selectina , también conocida como miembro E de la familia del antígeno CD62 (CD62E), molécula de adhesión endotelio-leucocitaria 1 (ELAM-1) o molécula de adhesión leucocito-endotelial 2 (LECAM2), es una molécula de adhesión celular selectina que se expresa únicamente en las células endoteliales activadas por citocinas . Al igual que otras selectinas , desempeña un papel importante en la inflamación . En humanos, la E-selectina está codificada por el gen SELE . [ 5 ]

Estructura

La selectina E tiene una estructura de casete: un dominio de lectina de tipo C N-terminal , un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico ( EGF ), 6 unidades de dominio Sushi (repetición SCR), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplasmática intracelular (cito). La estructura tridimensional de la región de unión al ligando de la selectina E humana se determinó con una resolución de 2,0 Å en 1994. [ 6 ] La estructura revela un contacto limitado entre los dos dominios y una coordinación de Ca 2+ no predicha para otras lectinas de tipo C. El análisis de estructura/función indica una región definida y cadenas laterales de aminoácidos específicas que pueden estar involucradas en la unión al ligando. La unión de la selectina E al tetrasacárido sialil-Lewis X (SLe X ; NeuNAcα2,3Galβ1,4[Fucα1,3]GlcNAc) se resolvió en 2000. [ 7 ]

Regulación genética

En humanos, la E-selectina está codificada por el gen SELE . Su dominio de lectina de tipo C, el dominio similar al EGF, las repeticiones SCR y los dominios transmembrana están codificados cada uno por exones separados, mientras que el dominio citosólico de la E-selectina deriva de dos exones. El locus de la E-selectina flanquea el locus de la L-selectina en el cromosoma 1. [ 8 ]

A diferencia de la P-selectina , que se almacena en vesículas llamadas cuerpos de Weibel-Palade , la E-selectina no se almacena en la célula y debe transcribirse, traducirse y transportarse a la superficie celular. La producción de E-selectina es estimulada por la expresión de P-selectina, que a su vez es estimulada por el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), la interleucina-1 ( IL-1 ) y el lipopolisacárido ( LPS ). [ 9 ] [ 10 ] La expresión de E-selectina en la superficie de la célula endotelial tarda aproximadamente dos horas después del reconocimiento de la citocina . La expresión máxima de E-selectina ocurre alrededor de 6 a 12 horas después de la estimulación con citocinas, y los niveles vuelven a los valores basales en 24 horas. [ 10 ]

También se ha observado que las fuerzas de cizallamiento afectan la expresión de E-selectina. Un cizallamiento laminar elevado potencia la respuesta aguda de las células endoteliales a la interleucina-1β en células endoteliales vírgenes o acondicionadas por cizallamiento, como puede ocurrir en el contexto patológico de la lesión por isquemia/reperfusión, a la vez que induce una rápida regulación negativa de la E-selectina para proteger contra la inflamación crónica. [ 11 ]

Se ha descubierto que los fitoestrógenos , compuestos vegetales con actividad biológica similar a la de los estrógenos, como la genisteína , la formononetina , la biochanina A y la daidzeína , así como una mezcla de estos fitoestrógenos, son capaces de reducir la E-selectina, así como la VCAM-1 y la ICAM-1 en la superficie celular y en el sobrenadante del cultivo. [ 12 ]

Ligandos

La E-selectina reconoce y se une a los carbohidratos sialilados presentes en las proteínas de superficie de ciertos leucocitos . Los ligandos de la E-selectina se expresan en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos T efectores de memoria y células asesinas naturales . Cada uno de estos tipos celulares se encuentra en sitios de inflamación aguda y crónica, asociado a la expresión de E-selectina, lo que implica a esta proteína en el reclutamiento de dichas células hacia estos sitios inflamatorios.

Estos carbohidratos incluyen miembros de las familias Lewis X y Lewis A que se encuentran en monocitos , granulocitos y linfocitos T. [ 13 ]

La glicoproteína ESL-1, presente en neutrófilos y células mieloides, fue el primer contrarreceptor de la E-selectina descrito. Se trata de una variante del glicorreceptor tirosina quinasa FGF, lo que plantea la posibilidad de que su unión a la E-selectina participe en el inicio de la señalización en las células a las que se une.

El ligando de glicoproteína P-selectina -1 ( PSGL-1 ), derivado de neutrófilos humanos, es también un ligando de alta eficiencia para la E-selectina expresada en el endotelio bajo flujo. [ 14 ] Media el rodamiento de leucocitos sobre el endotelio activado que rodea un tejido inflamado.

Tanto ESL-1 como PSGL-1 deben contener sialil Lewis a/x para poder unirse a las E/P-selectinas. [ 15 ]

Se ha descubierto que la E-selectina media la adhesión de las células tumorales a las células endoteliales, mediante la unión a los ligandos de E-selectina presentes en las células tumorales. Los ligandos de E-selectina también desempeñan un papel en la metástasis del cáncer. La función de estos dos ligandos de E-selectina en la metástasis in vivo no está bien definida y aún no se ha demostrado con certeza. Se detectó PSGL-1 en la superficie de las células tumorales de próstata con metástasis óseas, lo que sugiere que podría tener una función en el tropismo óseo de las células tumorales de próstata. [ 16 ]

En las células cancerosas, se identificaron CD44 , el receptor de muerte-3 (DR3), LAMP1 y LAMP2 como ligandos de E-selectina presentes en las células de cáncer de colon, [ 17 ] y CD44v , Mac2-BP y gangliósidos se identificaron como ligandos de E-selectina presentes en las células de cáncer de mama. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

En los neutrófilos humanos, el glicoesfingolípido NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3[Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3]2[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]2Galβ1-4GlcβCer (y estructuras estrechamente relacionadas) son receptores funcionales de E-selectina. [ 21 ]

Función

Papel en la inflamación

Durante la inflamación , la E-selectina juega un papel importante en el reclutamiento de leucocitos al sitio de la lesión. La liberación local de las citocinas IL-1 y TNF-α por los macrófagos en el tejido inflamado induce la sobreexpresión de E-selectina en las células endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos. [ 22 ] Los leucocitos en la sangre que expresan el ligando correcto se unirán con baja afinidad a la E-selectina, también bajo el estrés de cizallamiento del flujo sanguíneo, lo que hace que los leucocitos "rueden" a lo largo de la superficie interna del vaso sanguíneo a medida que se forman y se rompen interacciones temporales.

A medida que progresa la respuesta inflamatoria, las quimiocinas liberadas por el tejido lesionado entran en los vasos sanguíneos y activan los leucocitos rodantes, que ahora pueden unirse firmemente a la superficie endotelial y comenzar a abrirse camino hacia el tejido. [ 13 ]

La P-selectina tiene una función similar, pero se expresa en la superficie de la célula endotelial en cuestión de minutos, ya que se almacena dentro de la célula en lugar de producirse bajo demanda. [ 13 ]

Papel en el cáncer

La E-selectina se descubrió por primera vez como un receptor transmembrana inducido en células endoteliales tras estimulación inflamatoria, que mediaba la adhesión de células monocíticas o leucémicas HL60. [ 23 ] [ 24 ] Esto llevó a la hipótesis de que las células cancerosas secretaban citocinas inflamatorias como IL-1β o TNFα para inducir la E-selectina en sitios metastásicos distantes . Esta inducción permitiría que las células tumorales circulantes se detuvieran en sitios estimulados, rodaran a lo largo del endotelio activado, extravasaran y formaran metástasis . [ 25 ] Estudios posteriores han demostrado que la unión de la E-selectina a las células de cáncer de colon se correlaciona con un mayor potencial metastásico, [ 26 ] y que las células cancerosas de múltiples tipos de tumores se unen a la E-selectina utilizando ligandos de glicoproteínas o glicolípidos que normalmente se expresan en las células inmunitarias. [ 27 ] [ 28 ] Los estudios han descrito además una cascada mecanicista en la que las células cancerosas primero se unen a la E-selectina a velocidades de flujo de cizallamiento: la unión de la E-selectina da como resultado una interacción tipo velcro que permite a las células cancerosas establecer una unión de integrina de mayor afinidad que finalmente resulta en una unión estrecha entre las células tumorales y el endotelio activado. [ 29 ] [ 30 ]

Si bien numerosas evidencias in vitro y clínicas siguen apoyando esta hipótesis de metástasis cancerosa mediada por E-selectina, estudios in vivo de metástasis cancerosa han demostrado que la eliminación de E-selectina afecta mínimamente la adhesión de células leucémicas al hueso inmediatamente después de la inyección. [ 31 ] mientras que la metástasis pulmonar experimental no se ve afectada por la deleción genética de E-selectina. [ 32 ] [ 33 ] Además, los estudios también han demostrado que el crecimiento del tumor primario aumenta en ratones con eliminación de E-selectina. [ 34 ] [ 35 ] Esta paradoja fue resuelta más recientemente por un trío de estudios que muestran que la E-selectina se expresa constitutivamente solo en el endotelio de la médula ósea [ 36 ] donde se cree que realiza funciones vitales para la hematopoyesis . [ 37 ] que son secuestradas específicamente por células que metastatizan al hueso y no a otros sitios. [ 38 ] Estos datos respaldan los esfuerzos clínicos en curso para inhibir la metástasis ósea del cáncer de mama con agentes bloqueadores de E-selectina. [ 39 ] La complejidad de la biología de los ligandos de E-selectina también puede influir en estas discrepancias entre los resultados in vitro e in vivo . Se han descrito al menos 15 sustratos diferentes de glicoproteínas y glicolípidos para la E-selectina en diversas células cancerosas, mientras que solo se ha demostrado que el n-glicano Glg1 (Esl1) media la metástasis ósea. [ 40 ] Otros ligandos o combinaciones de los mismos pueden dar lugar a mecanismos distintos durante la metástasis del cáncer.

Más allá de una interacción directa con las células tumorales, la inducción de E-selectina en respuesta a las citocinas secretadas localmente por las células cancerosas permite la focalización tumoral específica de nanopartículas conjugadas con sLeX o tioaptámeros que contienen agentes antitumorales. [ 41 ] Además, la E-selectina también puede funcionar para reclutar monocitos a tumores primarios o metástasis pulmonares para promover un microambiente pro-tumoral inflamatorio. [ 42 ] El bloqueo de estas interacciones o la facilitación del tráfico de células CAR-T a sitios positivos para E-selectina podrían ser prometedores para el desarrollo de terapias futuras.

Relevancia patológica

polineuromiopatía por enfermedad crítica

En casos de niveles elevados de glucosa en sangre, como en la sepsis, la expresión de E-selectina es mayor de lo normal, lo que resulta en una mayor permeabilidad microvascular. Esta mayor permeabilidad conduce al edema (hinchazón) del endotelio esquelético (revestimiento de los vasos sanguíneos), lo que provoca isquemia del músculo esquelético (reducción del suministro de sangre) y, finalmente, necrosis (muerte celular). Esta patología subyacente es la causa de la enfermedad sintomática conocida como polineuromiopatía del paciente crítico (CIPNM). [ 43 ] Las medicinas herbales tradicionales chinas, como la berberina , regulan negativamente la E-selectina. [ 44 ]

Adhesión del patógeno

Un estudio muestra que la adhesión de Porphyromonas gingivalis a las células endoteliales de la vena umbilical humana aumenta con la inducción de la expresión de E-selectina por TNF-α . Un anticuerpo contra la E-selectina y la sialil Lewis X suprimieron la adhesión de P. gingivalis a las HUVEC estimuladas . Los mutantes de P. gingivalis que carecían de las proteínas Pgm6/7, similares a OmpA , mostraron una adhesión reducida a las HUVEC estimuladas, pero los mutantes deficientes en fimbrias no se vieron afectados. La adhesión de P. gingivalis mediada por E-selectina activó la exocitosis endotelial . Estos resultados sugieren que la interacción entre la E-selectina del huésped y la proteína Pgm6/7 del patógeno media la adhesión de P. gingivalis a las células endoteliales y puede desencadenar inflamación vascular. [ 45 ]

Síndrome coronario agudo

Las expresiones inmunohistoquímicas de E-selectina y PECAM-1 aumentaron significativamente en la íntima de las placas vulnerables del grupo con síndrome coronario agudo (SCA), especialmente en las células endoteliales neovasculares, y se correlacionaron positivamente con la densidad de células inflamatorias, lo que sugiere que PECAM-1 y E-selectina podrían desempeñar un papel importante en la reacción inflamatoria y el desarrollo de la placa vulnerable. El polimorfismo Ser128Arg de la E-selectina está asociado con el SCA y podría ser un factor de riesgo para este síndrome. [ 46 ]

Inducción mediada por nicotina

El tabaquismo está altamente correlacionado con una mayor probabilidad de aterosclerosis al inducir disfunción endotelial. En las células endoteliales, se ha demostrado que diversas moléculas de adhesión celular, incluida la E-selectina, se regulan positivamente tras la exposición a la nicotina , el componente adictivo del humo del tabaco. La adhesión de monocitos a las células endoteliales estimulada por la nicotina depende de la activación de los receptores α7-nAChR , β-Arr1 y cSrc, lo que regula el aumento de la transcripción del gen de la E-selectina mediada por E2F1 . Por lo tanto, agentes como el RRD-251, que pueden actuar sobre la actividad de E2F1, podrían tener un potencial beneficio terapéutico contra la aterosclerosis inducida por el humo del cigarrillo. [ 47 ]

Aneurisma cerebral

También se ha observado que la expresión de E-selectina aumenta en los tejidos de aneurismas cerebrales rotos en humanos . La E-selectina podría ser un factor importante implicado en el proceso de formación y ruptura de aneurismas cerebrales, al promover la inflamación y debilitar las paredes de las arterias cerebrales. [ 48 ]

Como biomarcador

La E-selectina también es un biomarcador emergente para el potencial metastásico de algunos cánceres, incluido el cáncer colorrectal y las recurrencias. [ 49 ]

Referencias

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