Estearoil-CoA 9-desaturasa

La estearoil-CoA desaturasa ( Δ-9-desaturasa o SCD-1 ) es una enzima del retículo endoplasmático que cataliza el paso limitante de la velocidad en la formación de ácidos grasos monoinsaturados (AGMI), específicamente oleato y palmitoleato a partir de estearoil-CoA y palmitoil-CoA . ^{[ 1 ]} El oleato y el palmitoleato son componentes principales de los fosfolípidos de membrana, ésteres de colesterol y alquil-diacilglicerol. En humanos, la enzima está presente en dos isoformas, codificadas respectivamente por los genes SCD1 y SCD5 . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

La estearoil-CoA desaturasa es una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos . Es responsable de la formación de un doble enlace en el estearoil-CoA . Así es como se produce el ácido oleico, un ácido graso monoinsaturado, a partir del ácido esteárico , un ácido graso saturado . Una serie de reacciones redox , durante las cuales dos electrones fluyen desde el NADH al citocromo _b5 flavoproteína , luego al aceptor de electrones citocromo b5 _y oxígeno molecular, introduce un doble enlace simple dentro de una fila de sustratos de acil-CoA graso con grupos metileno. ^{[ 1 ]} La enzima compleja añade un doble enlace simple entre el C9 y el C10 de los acil-CoA de cadena larga provenientes de la síntesis de novo. ^{[ 1 ]}

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente a aquellas que actúan sobre donantes apareados, con O₂ _como oxidante e incorporación o reducción de oxígeno. El oxígeno incorporado no necesariamente proviene de O₂, _ya que la oxidación de un par de donantes resulta en la reducción de O₂ a dos moléculas de agua. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es estearoil-CoA,ferrocitocromo-b5:oxigeno oxidorreductasa (9,10-deshidrogenante) . Esta enzima participa en la biosíntesis de ácidos grasos poliinsaturados y en la vía de señalización PPAR . Utiliza un cofactor , el hierro . Se encuentra en animales y hongos.

La estearoil-CoA desaturasa (SCD; EC 1.14.19.1) es una enzima que contiene hierro y cataliza una etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos insaturados . El producto principal de la SCD es el ácido oleico , que se forma por desaturación del ácido esteárico. ^{[ 5 ]}

Cataliza la reacción química

estearoil-CoA + 2 ferrocitocromo b ₅ + O ₂ + 2 H ⁺${\displaystyle \rightleftharpoons }$oleoil-CoA + 2 ferricitocromo b ₅ + 2 H ₂ O

Los 4 sustratos de esta enzima son estearoil-CoA , ferrocitocromo b5 , O ₂ y H ⁺ , mientras que sus 3 productos son oleoil-CoA , ferricitocromo b5 y H ₂ O .

Las reacciones promiscuas incluyen:

• Conversión eficiente de vacenil -CoA en rumenil -CoA en humanos y ratas. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La estructura de la enzima es clave para su función. SCD-1 consta de cuatro dominios transmembrana. Tanto el extremo amino como el carboxilo , así como ocho regiones de histidina catalíticamente importantes que, en conjunto, unen hierro dentro del centro catalítico de la enzima, se encuentran en la región del citosol. Las cinco cisteínas de SCD-1 se localizan en el lumen del retículo endoplasmático . ^{[ 12 ]}

La versión de levadura (OLE1) existe como un dímero in vivo . ^{[ 13 ]} Las dos versiones humanas existen como dímeros y oligómeros in vitro . ^{[ 10 ]}

El sitio de unión del sustrato es largo, delgado e hidrofóbico y dobla la cola del sustrato en el lugar donde el centro catalítico de dihierro introduce el doble enlace. ^{[ 14 ]}

La literatura sugiere que la enzima lleva a cabo la reacción de desaturación eliminando el primer hidrógeno en la posición C9 y luego el segundo hidrógeno de la posición C-10. ^{[ 15 ]} Debido a que C-9 y C-10 están ubicados cerca del centro que contiene hierro de la enzima, se hipotetiza que este mecanismo es específico para la posición en la que se forma el doble enlace.

Los ácidos grasos monoinsaturados, productos de las reacciones catalizadas por SCD-1, pueden servir como sustratos para la síntesis de diversos tipos de lípidos, incluidos fosfolípidos y triglicéridos, y también pueden utilizarse como mediadores en la transducción de señales y la diferenciación. ^{[ 16 ]} Debido a que los AGMI se utilizan ampliamente en los procesos celulares, se espera que la variación en la actividad de SCD en mamíferos influya en variables fisiológicas, como la diferenciación celular , la sensibilidad a la insulina, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, el cáncer y la obesidad . La deficiencia de SCD-1 resulta en una menor adiposidad , una mayor sensibilidad a la insulina y resistencia a la obesidad inducida por la dieta. ^{[ 17 ]}

En condiciones de no ayuno, el ARNm de SCD-1 se expresa en gran medida en el tejido adiposo blanco , el tejido adiposo marrón y la glándula de Harder . ^{[ 18 ]} La expresión de SCD-1 aumenta significativamente en el tejido hepático y el corazón en respuesta a una dieta rica en carbohidratos, mientras que la expresión de SCD-2 se observa en el tejido cerebral y se induce durante la mielinización neonatal . ^{[ 19 ]} Las dietas ricas en grasas saturadas y monoinsaturadas también pueden aumentar la expresión de SCD-1, aunque no en la misma medida que el efecto lipogénico de una dieta rica en carbohidratos. ^{[ 20 ]}

Se ha observado que los niveles elevados de expresión de SCD1 se correlacionan con la obesidad ^{[ 21 ]} y la malignidad tumoral ^{[ 22 ]} . Se cree que las células tumorales obtienen la mayor parte de sus requerimientos de ácidos grasos mediante síntesis de novo. Este fenómeno depende de una mayor expresión de las enzimas biosintéticas de ácidos grasos que producen los ácidos grasos necesarios en grandes cantidades ^{[ 23 ]} . Los ratones alimentados con una dieta rica en carbohidratos mostraron una expresión inducida del gen SCD-1 hepático y otros genes lipogénicos a través de un mecanismo dependiente de SREBP-1c mediado por insulina . La activación de SREBP-1c resulta en una síntesis aumentada de MUFA y triglicéridos hepáticos . Los ratones knockout de SCD-1 no aumentaron la lipogénesis de novo , pero generaron una abundancia de ésteres de colesterol ^{[ 24 ] .}

También se ha demostrado que la función de SCD1 está involucrada en la determinación de células germinales, ^{[ 25 ]} la especificación del tejido adiposo, la diferenciación de células hepáticas ^{[ 26 ]} y el desarrollo cardíaco. ^{[ 27 ]}

La estructura y regulación del gen SCD-1 humano es muy similar a la del SCD-1 de ratón. La sobreexpresión de SCD-1 en humanos puede estar implicada en el desarrollo de hipertrigliceridemia , aterosclerosis y diabetes . ^{[ 28 ]} Un estudio demostró que la actividad de SCD-1 estaba asociada con la hiperlipidemia hereditaria . También se ha demostrado que la deficiencia de SCD-1 reduce la síntesis de ceramida mediante la regulación negativa de la serina palmitoiltransferasa. Esto, en consecuencia, aumenta la tasa de beta-oxidación en el músculo esquelético. ^{[ 29 ]}

En estudios sobre el metabolismo de los carbohidratos, los ratones knockout SCD-1 muestran una mayor sensibilidad a la insulina . El oleato es un componente principal de los fosfolípidos de membrana y la fluidez de la membrana está influenciada por la proporción de ácidos grasos saturados a monoinsaturados. ^{[ 30 ]} Un mecanismo propuesto es que un aumento en la fluidez de la membrana celular, compuesta principalmente de lípidos, activa el receptor de insulina . Una disminución en el contenido de MUFA de los fosfolípidos de membrana en los ratones SCD-1 ^−/− se compensa con un aumento en los ácidos grasos poliinsaturados, lo que aumenta efectivamente la fluidez de la membrana debido a la introducción de más enlaces dobles en la cadena de acilo graso. ^{[ 31 ]}

• ácido ciclopropénico
• desaturasa de ácidos grasos
• Síntesis de ácidos grasos

• FULCO AJ, BLOCH K (1964). "Requisitos de cofactores para la formación de ácidos grasos delta-9-insaturados en Mycobacterium phlei" . J. Biol. Chem . 239 (4): 993–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)91378-5 . PMID 14167617 . 
• Oshino N, Imai Y, Sato R (1966). "Mecanismo de transferencia de electrones asociado a la desaturación de ácidos grasos catalizada por microsomas hepáticos". Biochim. Biophys. Acta . 128 (1): 13– 27. doi : 10.1016/0926-6593(66)90137-8 . PMID 4382040 . 
• Oshino N, Imai Y, Sato R (enero de 1971). "Una función del citocromo b5 en la desaturación de ácidos grasos por microsomas de hígado de rata" . J. Biochem . 69 (1). Tokio: 155–67 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a129444 . PMID 5543646 . 
• Strittmatter P, Spatz L, Corcoran D, Rogers MJ, Setlow B, Redline R (1974). "Purificación y propiedades de la estearil coenzima A desaturasa microsómica del hígado de rata" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 71 (11 ) : 4565– 9. Bibcode : 1974PNAS...71.4565S . doi : 10.1073/pnas.71.11.4565 . PMC 433928. PMID 4373719 .  

• Estearoil-CoA+Desaturasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.