Lipogénesis

En bioquímica , la lipogénesis es la conversión de ácidos grasos y glicerol en grasas , o un proceso metabólico mediante el cual el acetil-CoA se convierte en triglicéridos para su almacenamiento en grasa . ^{[ 1 ]} La lipogénesis abarca tanto la síntesis de ácidos grasos como la de triglicéridos , siendo esta última el proceso por el cual los ácidos grasos se esterifican con glicerol antes de ser empaquetados en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los ácidos grasos se producen en el citoplasma de las células mediante la adición repetida de unidades de dos carbonos al acetil-CoA. La síntesis de triacilglicerol, por otro lado, ocurre en la membrana del retículo endoplasmático de las células mediante la unión de tres moléculas de ácidos grasos a una molécula de glicerol. Ambos procesos tienen lugar principalmente en el hígado y el tejido adiposo . Sin embargo, también ocurren en cierta medida en otros tejidos como el intestino y el riñón. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Después de ser empaquetada en VLDL en el hígado, la lipoproteína resultante se secreta directamente en la sangre para su entrega a los tejidos periféricos.

La síntesis de ácidos grasos comienza con acetil-CoA y se desarrolla mediante la adición de unidades de dos carbonos. La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citoplasma de las células, mientras que la degradación oxidativa tiene lugar en las mitocondrias . Muchas de las enzimas implicadas en la síntesis de ácidos grasos se organizan en un complejo multienzimático denominado sintasa de ácidos grasos . ^{[ 4 ]} Los principales sitios de síntesis de ácidos grasos son el tejido adiposo y el hígado . ^{[ 5 ]}

Los triglicéridos se sintetizan por esterificación de ácidos grasos con glicerol . ^{[ 1 ]} La esterificación de ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplasmático de las células mediante vías metabólicas en las que los grupos acilo de los acil-CoA grasos se transfieren a los grupos hidroxilo del glicerol-3-fosfato y diacilglicerol. ^{[ 6 ]} Tres cadenas de ácidos grasos se unen a cada molécula de glicerol. Cada uno de los tres grupos -OH del glicerol reacciona con el extremo carboxilo de una cadena de ácido graso (-COOH). Se elimina agua y los átomos de carbono restantes se unen mediante un enlace -O- a través de la síntesis por deshidratación .

Tanto el tejido adiposo como el hígado pueden sintetizar triglicéridos. Los producidos por el hígado se secretan en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de VLDL se secretan directamente al torrente sanguíneo, donde transportan los lípidos endógenos a los tejidos periféricos.

Enzimáticamente, la vía del glicerol-3-fosfato tiene lugar en el retículo endoplasmático , donde es acilado por la glicerol-3-fosfato aciltransferasa (GPAT), la 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa (AGPAT), posteriormente desfosforilado por la lipina y finalmente convertido por la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT). ^{[ 7 ]}

La insulina es una hormona peptídica fundamental para regular el metabolismo del cuerpo. El páncreas la libera cuando aumentan los niveles de azúcar en sangre y tiene numerosos efectos que, en general, favorecen la absorción y el almacenamiento de azúcares, incluida la lipogénesis.

La insulina estimula la lipogénesis principalmente mediante la activación de dos vías enzimáticas. La piruvato deshidrogenasa (PDH) convierte el piruvato en acetil-CoA . La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte el acetil-CoA producido por la PDH en malonil-CoA . El malonil-CoA proporciona los bloques de construcción de dos carbonos que se utilizan para crear ácidos grasos más grandes.

La estimulación de la lipogénesis por la insulina también ocurre a través de la promoción de la captación de glucosa por el tejido adiposo . ^{[ 1 ]} El aumento en la captación de glucosa puede ocurrir a través del uso de transportadores de glucosa dirigidos a la membrana plasmática o a través de la activación de enzimas lipogénicas y glucolíticas a través de modificación covalente . ^{[ 8 ]} También se ha encontrado que la hormona tiene efectos a largo plazo en la expresión de genes lipogénicos. Se hipotetiza que este efecto ocurre a través del factor de transcripción SREBP-1 , donde la asociación de insulina y SREBP-1 conduce a la expresión del gen de la glucoquinasa . ^{[ 9 ]} Se supone que la interacción de la glucosa y la expresión de genes lipogénicos está regulada por el aumento de la concentración de un metabolito de glucosa desconocido a través de la actividad de la glucoquinasa.

Otra hormona que puede afectar la lipogénesis a través de la vía SREBP-1 es la leptina . Participa en el proceso limitando el almacenamiento de grasa mediante la inhibición de la captación de glucosa e interfiriendo con otras vías metabólicas del tejido adiposo. ^{[ 1 ]} La inhibición de la lipogénesis se produce mediante la regulación negativa de la expresión génica de ácidos grasos y triglicéridos . ^{[ 10 ]} Mediante la promoción de la oxidación de ácidos grasos y la inhibición de la lipogénesis , se descubrió que la leptina controla la liberación de glucosa almacenada en los tejidos adiposos. ^{[ 1 ]}

Otras hormonas que previenen la estimulación de la lipogénesis en las células adiposas son las hormonas del crecimiento (GH). Las hormonas del crecimiento provocan la pérdida de grasa, pero estimulan el aumento de masa muscular. ^{[ 11 ]} Un mecanismo propuesto para explicar cómo actúa la hormona es que afecta la señalización de la insulina, disminuyendo así la sensibilidad a la insulina y, a su vez, regulando negativamente la expresión de la sintasa de ácidos grasos. ^{[ 12 ]} Otro mecanismo propuesto sugiere que las hormonas del crecimiento pueden fosforilar con STAT5A y STAT5B , factores de transcripción que forman parte de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). ^{[ 13 ]}

También hay evidencia que sugiere que la proteína estimulante de la acilación (ASP) promueve la agregación de triglicéridos en las células adiposas. ^{[ 14 ]} Esta agregación de triglicéridos ocurre a través del aumento en la síntesis de producción de triglicéridos. ^{[ 15 ]}

Se ha descubierto que las SREBP desempeñan un papel en los efectos nutricionales u hormonales sobre la expresión de genes lipogénicos. ^{[ 16 ]}

La sobreexpresión de SREBP-1a o SREBP-1c en células hepáticas de ratón produce una acumulación de triglicéridos hepáticos y mayores niveles de expresión de genes lipogénicos. ^{[ 17 ]}

La expresión de genes lipogénicos en el hígado a través de la glucosa y la insulina está modulada por SREBP-1. ^{[ 18 ]} El efecto de la glucosa y la insulina sobre el factor de transcripción puede ocurrir a través de varias vías; hay evidencia que sugiere que la insulina promueve la expresión de ARNm de SREBP-1 en adipocitos ^{[ 19 ]} y hepatocitos. ^{[ 20 ]} También se ha sugerido que la hormona aumenta la activación transcripcional por SREBP-1 a través de la fosforilación dependiente de MAP-quinasa independientemente de los cambios en los niveles de ARNm. ^{[ 21 ]} Junto con la insulina, también se ha demostrado que la glucosa promueve la actividad de SREBP-1 y la expresión de ARNm. ^{[ 22 ]}