CCL5

El ligando 5 de quimiocina (motivo CC) (también CCL5 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CCL5 . ^{[ 5 ]} El gen fue descubierto en 1990 mediante hibridación in situ y se localiza en el cromosoma 17q11.2-q12 . ^{[ 6 ]}

También se la conoce como RANTES ( regulada por activación , expresada y secretada por linfocitos T normales ). RANTES fue descrita por primera vez por el Dr. Tom Schall, quien nombró la proteína. El origen del nombre Rantes proviene de la película argentina " El hombre mirando al sureste", sobre un extraterrestre que aparece en un hospital psiquiátrico y se llama Rantés. El acrónimo, algo tosco, se creó simplemente para que encajara con el nombre. ^{[ 7 ]}

CCL5 pertenece a la subfamilia CC de quimiocinas , debido a sus cisteínas adyacentes cerca del extremo N. Es una proteína de 8 kDa que actúa como una citocina quimiotáctica clásica o quimiocina . Consta de 68 aminoácidos . CCL5 es una quimiocina proinflamatoria que recluta leucocitos al sitio de la inflamación . Es quimiotáctica para células T , eosinófilos y basófilos , pero también para monocitos , células asesinas naturales (NK) , células dendríticas y mastocitos . ^{[ 8 ]} Con la ayuda de citocinas particulares (es decir, IL-2 e IFN-γ ) liberadas por las células T, CCL5 también induce la proliferación y activación de ciertas células NK para formar células CHAK (CC-Chemokine-activated killer). ^{[ 9 ]} También es un factor supresor del VIH liberado por las células T CD8+. ^{[ 10 ]}

La quimiocina CCL5 se expresa principalmente en linfocitos T y monocitos, ^{[ 11 ]} y no se ha demostrado su expresión en linfocitos B. ^{[ 12 ]} Además, se expresa abundantemente en células epiteliales , fibroblastos y trombocitos . Aunque puede unirse a los receptores CCR1 , CCR3 , CCR4 y CCR5 , pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ) de siete dominios transmembrana, [ ^{8 ] tiene} la mayor afinidad por el CCR5. El CCR5 se presenta en la superficie de linfocitos T, células endoteliales del músculo liso , células epiteliales, células parenquimatosas y otros tipos celulares. Tras la unión de CCL5 a CCR5, la fosfoinositida 3-quinasa ( PI3K ) se fosforila y, posteriormente, la PI3K fosforilada fosforila la proteína quinasa B (PKB; también conocida como Akt ) en la serina 473. A continuación, el complejo Akt/PKB fosforila e inactiva la proteína quinasa serina/treonina GSK-3 . Tras la unión de CCL5/CCR5, también se regulan otras proteínas. La expresión de Bcl2 aumenta e induce la apoptosis . La beta-catenina se fosforila y se degrada. La ciclina D , una proteína importante en el ciclo celular , se inhibe por la GSK-3 inactivada. ^{[ 11 ]}

CCL5 se identificó por primera vez en una búsqueda de genes expresados ​​"tardíamente" (3-5 días) después de la activación de las células T. Posteriormente se determinó que era una quimiocina CC y se expresaba en más de 100 enfermedades humanas. La expresión de RANTES está regulada en los linfocitos T por el factor 13 similar a Kruppel ( KLF13 ). ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} El gen CCL5 se activa después de 3-5 días después de la activación de la célula T a través del TCR . Esto es diferente de la mayoría de las otras quimiocinas que se liberan casi inmediatamente después de la estimulación celular. Por lo tanto, CCL5 está involucrado en el mantenimiento de la inflamación. También induce la expresión de metaloproteinasas de matriz que son importantes para la migración de células al sitio de inflamación. ^{[ 12 ]} CCL5 también puede ser expresado por las células NK. El factor de transcripción SP1 se une cerca del gen CCL5 y media su transcripción constitutiva de ARNm . El factor de transcripción está regulado por la vía JNK/MAPK. ^{[ 17 ]} Las células T CD8+ de memoria son capaces de secretar CCL5 inmediatamente después de la estimulación del TCR, porque tienen una gran cantidad de ARNm de CCL5 preformado en el citoplasma y su secreción depende solo de la traducción . ^{[ 18 ]}

RANTES, junto con las quimiocinas relacionadas MIP-1alfa y MIP-1beta, ha sido identificado como un factor supresor natural del VIH secretado por células T CD8+ activadas y otras células inmunitarias. ^{[ 10 ]} La proteína RANTES ha sido modificada genéticamente para su producción in vivo por bacterias Lactobacillus , y esta solución se está desarrollando como un posible microbicida tópico que inhiba la entrada del VIH. ^{[ 19 ]}

Se ha demostrado que CCL5 interactúa con CCR3 , ^{[ 20 ] [ 21 ]} CCR5 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} y CCR1 . ^{[ 21 ] [ 23 ]}

CCL5 también activa el receptor acoplado a proteína G GPR75 . ^{[ 25 ]}

La CCL5 tiene dos mecanismos de acción según su concentración.

• El primer caso se produce a bajas concentraciones de la quimiocina. CCL5 puede actuar como monómero o dímero . La dimerización no es necesaria para la unión a CCR5. Por lo tanto, CCL5 en concentración nanomolar actúa como una quimiocina clásica y se une a su receptor. Para que actúe como quimiocina clásica y para que se produzca la dimerización, el extremo N de la molécula es importante.
• El segundo ocurre a alta concentración de la quimiocina. CCL5 crea autoagregados que se unen a los glicosaminoglicanos (GAG) en la superficie celular. Para ello, Glu66 y Glu26 son importantes. Estos aminoácidos se presentan en la superficie de la proteína y permiten interacciones iónicas. En el experimento donde estas moléculas se intercambiaron por serina, no se produjo la autoagregación. ^{[ 26 ]} In vitro , los autoagregados son potentes activadores de los leucocitos. Pueden actuar como mitógenos y no dependen de la unión al receptor. Las células T activadas (u otras células, por ejemplo monocitos o neutrófilos ) proliferan o realizan apoptosis, y liberan citocinas proinflamatorias, como IL-2 , IL-5 e IFN-γ . ^{[ 8 ]} La apoptosis mediada por CCL5 en las células T incluye la liberación de citocromo c en el citoplasma y la activación de la caspasa-9 y la caspasa-3 . La apoptosis depende de la unión de GAGs a la superficie celular y se requieren al menos 4 moléculas de CCL5 para inducir la apoptosis. ^{[ 27 ]}

CCL5 está involucrado en trasplantes , ^{[ 12 ]} inmunidad antiviral, ^{[ 8 ]} desarrollo tumoral ^{[ 28 ]} y numerosas enfermedades y trastornos humanos, por ejemplo hepatitis viral o COVID-19. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

Por ejemplo, el nivel de CCL5 es más alto durante el rechazo de un trasplante renal . ^{[ 12 ]}

La importancia de CCL5 se demuestra mediante diversas estrategias microbianas para evitar la actividad de la quimiocina. Por ejemplo, el citomegalovirus humano (HCMV) expresa un análogo del receptor de quimiocina viral US28 , que secuestra CCL5. La quimiocina es liberada por las células T CD8+ activadas específicas del virus junto con perforina y granzima A. En las células T citotóxicas (CTL) que eliminan otras células mediante la interacción Fas/ FasL , CCL5 aumenta la citotoxicidad de las células T específicas del VIH . Además, se considera que CCL5 en baja concentración podría inhibir la replicación del VIH. Se une a CCR5 (así como a otras 2 quimiocinas) en la superficie de las células T CD4+ . El VIH utiliza CCR5 como molécula de entrada a una célula. Por el contrario, CCL5 en alta concentración podría aumentar la replicación del VIH. ^{[ 8 ]} La quimiocina también está involucrada en la respuesta antiviral contra otros virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la CCL5 se expresa en altos niveles en ratones infectados por el virus de la coriomeningitis linfocítica . En ratones con deficiencia de CCL5 , las células T CD8+ específicas del virus presentaban una capacidad citotóxica reducida, una menor producción de citocinas y una mayor producción de moléculas inhibidoras. Esto subraya la importancia de la CCL5 durante la infección viral crónica. ^{[ 29 ]}

Se han descubierto niveles elevados de CCL5 en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, en el cáncer de mama , ^{[ 28 ]} carcinoma hepatocelular , ^{[ 6 ]} cáncer de estómago , cáncer de próstata y cáncer de páncreas . ^{[ 11 ]}

CCL5 desempeña un papel importante en varios trastornos humanos, como la aterosclerosis , COVID-19 , SARS , ^{[ 11 ]} dermatitis atópica , asma , glomerulonefritis , ^{[ 8 ]} enfermedad hepática alcohólica , insuficiencia hepática aguda y hepatitis viral . ^{[ 6 ]}

• Quimiotaxis
• Quimiocina

• Localización del genoma humano CCL5 y página con detalles del gen CCL5 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P13501 (quimiocina con motivo CC 5) en el PDBe-KB .