Oncogén

Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar cáncer . ^{[ 1 ]} En las células tumorales , estos genes suelen estar mutados o expresados ​​en niveles elevados. ^{[ 2 ]}

La mayoría de las células normales experimentan una muerte celular rápida preprogramada ( apoptosis ) si se alteran funciones críticas y luego presentan mal funcionamiento. Los oncogenes activados pueden hacer que las células destinadas a la apoptosis sobrevivan y proliferen. ^{[ 3 ]} La mayoría de los oncogenes comenzaron como protooncogenes , genes normales involucrados en el crecimiento y la proliferación celular o en la inhibición de la apoptosis. Si, mediante mutación, los genes normales que promueven el crecimiento celular se regulan positivamente (mutación de ganancia de función), predisponen a la célula al cáncer y se denominan oncogenes . Por lo general, múltiples oncogenes, junto con genes supresores de tumores o apoptóticos mutados , actúan en conjunto para causar cáncer. Los oncogenes son un conjunto de genes física y funcionalmente diversos y, como resultado, sus productos proteicos tienen efectos pleiotrópicos en una variedad de intrincadas cascadas reguladoras dentro de la célula. ^{[ 2 ]}

Desde la década de 1970, se han identificado docenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos fármacos contra el cáncer se dirigen a las proteínas codificadas por los oncogenes. ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} La proteína resultante codificada por un oncogén se denomina oncoproteína . ^{[ 7 ]} Los oncogenes desempeñan un papel importante en la regulación o síntesis de proteínas vinculadas al crecimiento de células tumorigénicas. Algunas oncoproteínas son aceptadas y utilizadas como marcadores tumorales.

Los genes conocidos como protooncogenes son aquellos que normalmente estimulan el crecimiento y la división celular para generar nuevas células o mantener la viabilidad de las células preexistentes. Cuando se sobreexpresan, los protooncogenes pueden activarse inadvertidamente, convirtiéndose así en oncogenes. ^{[ 8 ]}

Existen numerosas formas de activar (encender) los oncogenes en las células:

Cambios o mutaciones genéticas

La codificación genética de una persona puede diferir de tal manera que provoque la activación constante de un oncogén. Este tipo de cambios genéticos pueden desarrollarse espontáneamente a lo largo de la vida de una persona o heredarse de un progenitor cuando se produce un error de transcripción durante la división celular. ^{[ 9 ]}

Epigenética

Las células suelen activar o desactivar genes mediante mecanismos epigenéticos, en lugar de mediante alteraciones genéticas propiamente dichas. Asimismo, diferentes compuestos químicos que pueden unirse al material genético (ADN o ARN) pueden influir en la actividad de ciertos genes. Un oncogén puede activarse esporádicamente debido a estas modificaciones epigenéticas.

Reordenamiento cromosómico

Todo ser vivo posee cromosomas, que son cadenas sustanciales de ADN que contienen los genes de una célula. La secuencia de ADN de un cromosoma puede alterarse cada vez que una célula se divide. Esto podría provocar que un gen se ubique cerca de un protooncogén que actúa como un interruptor, manteniéndolo activo incluso cuando no debería. La célula puede desarrollarse de forma irregular con la ayuda de este nuevo oncogén. ^{[ 10 ]}

duplicación genética

Si una célula tiene más copias de un gen que otra, esa célula puede producir demasiada cantidad de cierta proteína.

El primer oncogén humano ( HRAS ), un hallazgo crucial en el campo de la investigación del cáncer, se descubrió a principios de la década de 1980, y desde entonces, el número de nuevos oncogenes patógenos identificados ha aumentado constantemente. El descubrimiento de inhibidores específicos de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a las diferentes proteínas oncogénicas y un análisis mecanicista exhaustivo de las formas en que los oncogenes desregulan la señalización fisiológica para causar diferentes tipos de cáncer y síndromes del desarrollo son posibles avances futuros en el campo de la investigación del cáncer. Investigando el campo en rápida expansión de la investigación molecular de los oncogenes, el objetivo de este número especial fue generar indicadores traslacionales prácticos que pudieran satisfacer las necesidades clínicas. ^{[ 11 ]}

Los genes considerados cruciales para el cáncer se pueden dividir en dos categorías según si las mutaciones dañinas que producen resultan en pérdida o ganancia de función. Las mutaciones de ganancia de función de los protooncogenes impulsan a las células a proliferar de forma indebida, mientras que las mutaciones de pérdida de función de los genes supresores de tumores liberan a las células de las inhibiciones que normalmente controlan su número. La capacidad de los genes mutantes, conocidos como oncogenes, para dirigir una línea celular específica hacia la proliferación maligna puede utilizarse ocasionalmente para identificar estas últimas mutaciones, que tienen un efecto dominante.

Muchos de ellos fueron descubiertos inicialmente por inducir cáncer en animales cuando se introducen mediante infección viral, que transporta una versión activada de un protooncogén de una célula huésped previa (un oncovirus ). Otro método para identificar oncogenes consiste en buscar genes que se activan por mutaciones en células cancerosas humanas o por translocaciones cromosómicas que pueden indicar la presencia de un gen crucial para el cáncer. ^{[ 12 ]}

La teoría de los oncogenes fue presagiada por el biólogo alemán Theodor Boveri en su libro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre el origen de los tumores malignos) en el que predijo la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican (im permanenten Übergewicht) durante el desarrollo del tumor. ^{[ 13 ]}

Más tarde, el término "oncogén" fue redescubierto en 1969 por los científicos del Instituto Nacional del Cáncer George Todaro y Robert Huebner . ^{[ 14 ]}

El primer oncogén confirmado se descubrió en 1970 y se denominó SRC (pronunciado "sarc", abreviatura de sarcoma). SRC se descubrió por primera vez como oncogén en un retrovirus de pollo . Los experimentos realizados por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California, Berkeley , demostraron que SRC era, de hecho, el gen del virus que actuaba como oncogén tras la infección. ^{[ 15 ]} La primera secuencia de nucleótidos de v-Src fue secuenciada en 1980 por AP Czernilofsky et al. ^{[ 16 ]}

En 1976, los doctores Dominique Stéhelin , J. Michael Bishop y Harold E. Varmus, de la Universidad de California en San Francisco, demostraron que los oncogenes eran protooncogenes activados, como ocurre en muchos organismos, incluidos los humanos. Bishop y Varmus recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 por su descubrimiento del origen celular de los oncogenes retrovirales. ^{[ 17 ]}

Se le atribuye al Dr. Robert Weinberg el descubrimiento del primer oncogén humano identificado en una línea celular de cáncer de vejiga humana. ^{[ 18 ] [ 19 ]} La naturaleza molecular de la mutación que conduce a la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid y publicada en Nature en 1982. ^{[ 20 ]} El Dr. Barbacid dedicó los meses siguientes a ampliar su investigación, descubriendo finalmente que el oncogén era un alelo mutado de HRAS y caracterizando su mecanismo de activación.

Un protooncogén es un gen normal que puede convertirse en un oncogén debido a mutaciones o a una mayor expresión . Los protooncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular . Los protooncogenes suelen estar implicados en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas , generalmente a través de sus productos proteicos . Al adquirir una mutación activadora, un protooncogén se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén. ^{[ 21 ]} Ejemplos de protooncogenes incluyen RAS , WNT , MYC , ERK y TRK . El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt , que comienza cuando una translocación cromosómica mueve una secuencia potenciadora dentro de la proximidad del gen MYC. El gen MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora está mal ubicada, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de oncogén es el gen Bcr-Abl , ubicado en el cromosoma Filadelfia , un fragmento de material genético presente en la leucemia mieloide crónica causada por la translocación de fragmentos de los cromosomas 9 y 22. El gen Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa, que es constitutivamente activa, lo que provoca una proliferación celular descontrolada. (Más información sobre el cromosoma Filadelfia a continuación).

Activación

El protooncogén puede convertirse en un oncogén mediante una modificación relativamente pequeña de su función original. Existen tres métodos básicos de activación:

1. Una mutación dentro de un protooncogén puede causar un cambio en la estructura de la proteína, lo que provoca
   • un aumento en la actividad de las proteínas
2. Un aumento en la cantidad de una determinada proteína (concentración de proteína), causado por
   • un aumento de la expresión génica a través de mutaciones en la región promotora
   • un aumento de la estabilidad de la proteína, prolongando su existencia y, por lo tanto, su actividad en la célula.
   • duplicación genética (un tipo de anomalía cromosómica )
3. Una translocación cromosómica (otro tipo de anomalía cromosómica )
   • Existen dos tipos diferentes de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
   1. eventos de translocación que reubican un protooncogén a un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión
   2. Eventos de translocación que conducen a la fusión entre un protooncogén y otro gen, lo que crea una proteína de fusión con mayor actividad cancerígena/oncogénica.
      • la expresión de una proteína híbrida constitutivamente activa . Este tipo de mutación en una célula madre en división en la médula ósea conduce a la leucemia del adulto.
      • El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes de ADN de los cromosomas 22 y 9. El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9 que contiene el gen " ABL1 ". Cuando estos dos fragmentos cromosómicos se fusionan, los genes también se fusionan, creando un nuevo gen: "BCR-ABL". Este gen fusionado codifica una proteína que presenta una alta actividad de tirosina quinasa (esta actividad se debe a la mitad "ABL1" de la proteína). La expresión desregulada de esta proteína activa otras proteínas involucradas en el ciclo celular y la división celular, lo que puede causar que una célula crezca y se divida de forma incontrolada (la célula se vuelve cancerosa). Como resultado, el cromosoma Filadelfia está asociado con la leucemia mieloide crónica (como se mencionó anteriormente), así como con otras formas de leucemia. ^{[ 22 ]}

La expresión de los oncogenes puede ser regulada por microARN (miARN), pequeños ARN de 21 a 25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión génica mediante su regulación negativa . ^{[ 23 ]} Las mutaciones en dichos microARN (conocidos como oncomirs ) pueden conducir a la activación de los oncogenes. ^{[ 24 ]} Teóricamente, los ARN mensajeros antisentido podrían utilizarse para bloquear los efectos de los oncogenes.

Existen varios sistemas para clasificar los oncogenes, ^{[ 25 ]} pero aún no hay un estándar ampliamente aceptado. A veces se agrupan tanto espacialmente (moviéndose desde el exterior de la célula hacia el interior) como cronológicamente (siguiendo el proceso "normal" de transducción de señales). Hay varias categorías que se utilizan comúnmente:

Entre las propiedades adicionales de los reguladores oncogénicos se incluyen:

• Los factores de crecimiento suelen ser secretados por células especializadas o no especializadas para inducir la proliferación celular en sí mismas, en células cercanas o en células distantes. Un oncogén puede provocar que una célula secrete factores de crecimiento aunque normalmente no lo haga. De este modo, inducirá su propia proliferación descontrolada ( bucle autocrino ) y la proliferación de células vecinas, lo que podría conducir a la formación de tumores. También puede provocar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
• Las tirosina quinasas receptoras añaden grupos fosfato a otras proteínas para activarlas o desactivarlas. Estas quinasas añaden grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie celular (que reciben señales proteicas del exterior y las transmiten al interior de la célula). Las tirosina quinasas añaden grupos fosfato al aminoácido tirosina en la proteína diana. Pueden causar cáncer al activar el receptor de forma permanente (constitutiva), incluso sin señales externas.
• Ras es una pequeña GTPasa que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras se activa mediante la señalización de factores de crecimiento (p. ej., EGF, TGFbeta) y actúa como un interruptor binario (encendido/apagado) en las vías de señalización del crecimiento. Entre los efectores posteriores de Ras se incluyen tres quinasas de proteínas activadas por mitógenos: Raf (MAPKKK), MEK (MAPKK) y ERK (MAPK), que a su vez regulan genes que median la proliferación celular. ^{[ 36 ]}

• Gen anticancerígeno
• Oncogenómica
• Gen supresor de tumores
• Oncovirus
• Predisposición genética
• Locus de rasgo cuantitativo
• Susceptibilidad genética
• Oncometabolismo

• Oncogenes y supresores tumorales de Drosophila - La mosca interactiva