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Oncomir

Un oncomir (también oncomiR ) es un microARN (miARN) que está asociado con el cáncer . Los microARN son moléculas cortas de ARN de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud. Bá...

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Un oncomir (también oncomiR ) es un microARN (miARN) que está asociado con el cáncer . Los microARN son moléculas cortas de ARN de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud. Básicamente, los miARN se dirigen específicamente a ciertos ARN mensajeros (ARNm) para evitar que codifiquen una proteína específica. La desregulación de ciertos microARN (oncomirs) se ha asociado con eventos específicos de formación de cáncer ( oncogénicos ). Se han identificado muchos oncomirs diferentes en numerosos tipos de cánceres humanos. [1]

Los oncomirs están asociados con la carcinogénesis , la transformación maligna y la metástasis . Algunos genes oncomir son oncogenes , en el sentido de que la sobreexpresión del gen conduce al crecimiento canceroso. Otros genes oncomir son supresores tumorales en una célula normal, por lo que la subexpresión del gen conduce al crecimiento canceroso. [1] [2] [3] [4]

Mecanismo general

Los oncomirs causan cáncer al regular negativamente los genes mediante mecanismos de represión traduccional y de desestabilización del ARNm . [3] Estos genes regulados negativamente pueden codificar proteínas que regulan el ciclo de vida de la célula.

Los oncomirs pueden estar en niveles aumentados o disminuidos dentro del tejido canceroso. En el caso de una mayor actividad de oncomir, es probable que este suprima un gen supresor de tumores. En los casos de oncomirs subexpresados, la regulación se atenúa, lo que permite que la célula prolifere libremente. [5]

También se ha descubierto que los virus tienen microARN que imitan partes de los microARN humanos reguladores naturales. Un ejemplo es el virus de Epstein-Barr (VEB), que está asociado con varios tipos de cáncer. [5]

Historia

El primer vínculo entre el miRNA y el crecimiento del cáncer se informó en 2002 cuando los investigadores observaron una regulación negativa de miR-15a y miR-16-1 en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B. [6] El término es un acrónimo , derivado de "oncogénico" + "miRNA", acuñado por Scott M. Hammond en un artículo de 2006 que caracterizaba a OncomiR-1. [1]

Adicción a Oncomir

Algunos tumores pueden ser "adictos" a los oncogenes, lo que significa que para seguir siendo tumores, debe estar presente una concentración constante de oncogenes. Esto se demuestra mediante la inactivación del oncogenes miR-21. Los ratones que expresaban miR-21 contrajeron tumores de fenotipo linfoide maligno pre-B. Después de la inactivación de miR-21, los tumores retrocedieron por completo. [2] Esta adicción es parte de un fenómeno más general que involucra a los oncogenes, llamado adicción a los oncogenes . [7]

Posibles usos clínicos del miRNA

Se han realizado estudios para evaluar la eficacia de los microARN como marcadores potenciales para cánceres. Los microARN han demostrado ser prometedores en esta área debido a su estabilidad y especificidad para las células y los tumores. Un estudio reciente investigó el uso de miARN como biomarcador en el adenocarcinoma ductal pancreático , una forma de cáncer de páncreas . El estudio analizó el ARN de quistes pancreáticos biopsiados para identificar desviaciones en la expresión de miARN. El estudio encontró que 228 miARN se expresaban de manera diferente en relación con las células pancreáticas normales. Entre los hallazgos se incluyó una asociación entre el carcinoma hepatocelular y la regulación positiva de miR-92a, un miembro de OncomiR-1. [8]

Los microARN extracelulares ( exARN ) también pueden ser útiles en la detección clínica del cáncer. Por ejemplo, en un estudio de pacientes con cáncer con un tipo de linfoma llamado linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), los niveles séricos de tres microARN, miR-21, miR-155 y miR-210, fueron más altos en pacientes con cáncer que en controles sanos. En particular, los pacientes con alta expresión de miR-21 fueron más propensos a tener una supervivencia sin recaídas. [9] (Se puede encontrar una tabla que enumera el tipo de cáncer y los candidatos a biomarcadores de exARN asociados en Kosaka et al. [ 10] )

Oncomirs identificados

La línea OncomiR-1

El grupo de miRNA OncomiR-1 es uno de los conjuntos mejor caracterizados de oncogenes de miRNA de mamíferos. El gen oncomir-1, también conocido como mir-17-92, codifica una única transcripción de ARNm que se pliega en seis bucles madre . Varios oncomirs asociados con el cáncer se generan a partir de estos bucles madre, incluidos miR-17, miR-18, miR-19a, miR-20, miR-19b y miR-92. Se ha demostrado que los miRNA de la línea OncomiR-1 inhiben la muerte celular, por lo que el aumento de la expresión de oncomir-1 conduce al desarrollo de tumores. Los productos de oncomir-1 inhiben la expresión del factor de transcripción E2F1, que puede afectar la apoptosis a través de la vía ARF-p53. Se predice que hay varios cientos de ARNm diana para cada miRNA y, por lo tanto, es probable que haya muchos objetivos adicionales para la línea OncomiR-1 [1].

Recursos y bases de datos de OncomiR

Hay algunos recursos y bases de datos en línea para recopilar y anotar los miRNA oncogénicos y supresores de tumores:

Base de datos de cáncer OncoMir Base de datos en línea para acceder a datos de expresión basados ​​en la secuenciación de microARN de TCGA de más de 10 000 tejidos tumorales y normales. OncomiRDB: una base de datos para los microARN oncogénicos y supresores de tumores verificados experimentalmente.

miRCancer: base de datos de microARN de la Asociación del Cáncer

HMDD: Base de datos de enfermedades por microARN humano

PhenomiR: una base de conocimiento sobre la expresión de microARN en enfermedades y procesos biológicos

Oncomir Una colección de bases de datos de expresión de microARN

Características y mecanismos de algunos oncomirs bien definidos

miR-17

El microARN-17, o miR-17, es un miembro de la familia OncomiR-1 y uno de los primeros miARN identificado como un oncogén. Se ha confirmado que el miR-17 se dirige al factor de transcripción del ciclo celular E2F1, una proteína que no solo promueve el crecimiento celular sino también la muerte. [11]

miR-19

El microARN-19, o miR-19, es un miembro de la familia OncomiR-1 y consta de tres subclasificaciones tanto en humanos como en ratones: mir-19a, mir-19b1 y miR-19b2. Se ha demostrado que el miR-19 regula negativamente la fosfatasa y el homólogo de tensina (PTEN), aumentando de manera efectiva la actividad de la vía de señalización promotora de supervivencia celular PI3K-Akt. [11]

miR-21

Estructura de miR-21.

El microARN-21 , o miR-21, un oncomir específico, se vuelve más abundante en el cáncer humano. Se ha encontrado una elevación del microARN-21 en una amplia variedad de cánceres, incluidos el glioblastoma , el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas, el cáncer de piel, el cáncer de hígado, el cáncer gástrico, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de tiroides y varios cánceres linfáticos y hematopoyéticos. [12] Se ha descubierto que regula a la baja el supresor tumoral PDCD4 , lo que ayuda a la invasión, intravasación y metástasis del cáncer . [13]

miR-155

El microARN-155, o miR-155, es un oncomir que se expresa con frecuencia en exceso en los cánceres humanos. En el cáncer de mama humano, se ha identificado que actúa sobre el gen que codifica una proteína llamada supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1). Investigaciones recientes sugieren que el miR-155 regula negativamente la SOCS1, pero puede ser un objetivo viable en la terapia del cáncer de mama. [14]

miR-569

La sobreexpresión de miR-569 en las células epiteliales mamarias provoca la regulación negativa de un gen supresor de tumores. El crecimiento celular aumenta.

Se ha identificado una fuerte asociación entre miR-569 y 3q26.2, un locus cromosómico que se amplifica en algunos cánceres de mama. Se ha demostrado que la expresión alterada del gen miR-569 afecta el crecimiento y la proliferación de las células epiteliales mamarias . La expresión ectópica de miR-569 resultó en la proliferación y metástasis de células tumorales. Esto ocurre a través de la inhibición de TP53INP1 , un gen supresor de tumores, por parte de miR-569. En comparación con los tejidos normales y los tumores menos malignos, TP53INP1 se presenta en niveles más bajos en cánceres más invasivos, presumiblemente en parte debido al papel desempeñado por miR-569. [15]

Lista de oncomirs identificados

Anti-oncovirus

Los anti-oncomir son una clase de miRNA que regulan negativamente los oncogenes. [16] Let-7 es el primer anti-oncomir identificado que funciona como un "guardián postranscripcional" de ciertos genes que controlan el crecimiento celular. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón algunos oncogenes son regulados negativamente por Let-7, que funciona para mantener la progresión celular normal. Se ha demostrado que otros anti-oncomir, incluidos miR-143 y miR-145, regulan negativamente una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano. [17] Se ha observado la formación de tumores cuando miR-143 y miR-145 están regulados negativamente, particularmente en células de cáncer de colon y gástrico. Cuando se expresan en células de cáncer de colon, miR-143 y miR-145 pueden ralentizar el crecimiento a nivel traduccional al interferir con MAPK7 , una enzima responsable del crecimiento celular. Como vía de investigación terapéutica, la desvitalización química (es decir, la modificación artificial) de miR-143 y miR-145 puede resultar una versión más eficaz que sus homólogos naturales. En concreto, los miRNA modificados pueden adquirir una mayor resistencia a las nucleasas que, de otro modo, los descompondrían.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Hammond, SM. (noviembre de 2006). "RNAi, microRNAs y enfermedades humanas". Cancer Chemother Pharmacol . 58 (suppl 1): s63–8. doi :10.1007/s00280-006-0318-2. PMID  17093929. S2CID  682108.
  2. ^ ab Medina, PP.; Nolde, M.; Slack, FJ. (septiembre de 2010). "Adicción a OncomiR en un modelo in vivo de linfoma de células pre-B inducido por microRNA-21". Nature . 467 (7311): 86–90. Bibcode :2010Natur.467...86M. doi :10.1038/nature09284. PMID  20693987. S2CID  4300593.
  3. ^ ab Cheng, CJ.; Slack, FJ. (2012). "La dualidad de la adicción a oncomiR en el mantenimiento y tratamiento del cáncer". Cancer J. 18 ( 3): 232–7. doi :10.1097/PPO.0b013e318258b75b. PMC 3369429. PMID  22647359 . 
  4. ^ "Detectar los microARN más comúnmente encontrados en el cáncer". SBI . Consultado el 14 de febrero de 2013 .
  5. ^ ab Babu, SG.; Ponia, S.; Kumar, D. (octubre de 2011). "Ortólogo celular de oncomiR en la oncogénesis del virus de Epstein-Barr". Computers in Biology and Medicine . 41 (10): 891–898. doi :10.1016/j.compbiomed.2011.07.007. PMID  21880309.
  6. ^ Calin, GA.; Dumitru, CD.; Shimizu, M.; Bichi, R.; Zupo, S.; Noch, E.; Aldler, H.; Rattan, S.; et al. (noviembre de 2002). "Deleciones frecuentes y regulación negativa de los genes de microARN miR15 y miR16 en 13q14 en la leucemia linfocítica crónica". Proc Natl Acad Sci USA . 99 (24): 15524–9. Bibcode :2002PNAS...9915524C. doi : 10.1073/pnas.242606799 . PMC 137750 . PMID  12434020. 
  7. ^ Weinstein, IB. (julio de 2002). "Cáncer. Adicción a los oncogenes: el talón de Aquiles del cáncer". Science . 297 (5578): 63–4. doi :10.1126/science.1073096. PMID  12098689. S2CID  23416496.
  8. ^ Frampton, AE.; Gall, TM.; Castellano, L.; Stebbing, J.; Jiao, LR.; Krell, J. (enero de 2013). "Hacia un uso clínico de los miRNA en biopsias de cáncer de páncreas". Expert Rev Mol Diagn . 13 (1): 31–4. doi :10.1586/erm.12.136. PMID  23256701. S2CID  19443977.PDF completo
  9. ^ Lawrie, CH; Gal, S.; Dunlop, HM; Pushkaran, B.; Liggins, AP; Pulford, K.; Banham, AH; Pezzella, F.; Boultwood, J.; Wainscoat, JS; Hatton, CSR; Harris, AL (2008). "Detección de niveles elevados de microARN asociados a tumores en suero de pacientes con linfoma difuso de células B grandes". British Journal of Haematology . 141 (5): 672–675. doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x . PMID  18318758.
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  12. ^ Krichevsky, AM.; Gabriely, G. (enero de 2009). "miR-21: un ARN pequeño y multifacético". J Cell Mol Med . 13 (1): 39–53. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00556.x. PMC 3823035 . PMID  19175699. 
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  17. ^ Kitade, Y.; Akao, Y. (octubre de 2010). "MicroARN y su potencial terapéutico para enfermedades humanas: microARN, miR-143 y -145, funcionan como anti-oncovirus y la aplicación de miR-143 modificado químicamente como fármaco contra el cáncer". J Pharmacol Sci . 114 (3): 276–280. doi : 10.1254/jphs.10R12FM . PMID  20953119.PDF completo
  • Oncomir Una colección de bases de datos proporcionada por la Universidad de Minnesota
  • Servicios Colección MicroRNA Oncomir Una tabla de los miRNA más comunes encontrados en el cáncer
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