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ARN extracelular

El ARN extracelular ( exRNA ) describe las especies de ARN presentes fuera de las células en las que se transcribieron. Transportados dentro de vesículas extracelulares , lipopr...

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El ARN extracelular ( exRNA ) describe las especies de ARN presentes fuera de las células en las que se transcribieron. Transportados dentro de vesículas extracelulares , lipoproteínas y complejos proteicos , los exRNA están protegidos de las enzimas degradantes de ARN , que son omnipresentes . Los exRNA pueden encontrarse en el medio ambiente o, en organismos multicelulares, dentro de los tejidos o fluidos biológicos como la sangre venosa , la saliva, la leche materna, la orina, el semen, la sangre menstrual y el fluido vaginal. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Aunque su función biológica no se comprende completamente, se ha propuesto que los exRNA desempeñan un papel en una variedad de procesos biológicos, incluyendo la sintrofia , la comunicación intercelular y la regulación celular. [ 7 ] [ 8 ]

Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos publicaron en 2012 una serie de solicitudes de propuestas (RFA) para investigar la biología del ARN extracelular. [ 9 ] Financiado por el Fondo Común de los NIH , el programa resultante se conoció colectivamente como el Consorcio de Comunicación de ARN Extracelular (ERCC). El ERCC se renovó para una segunda fase en 2019. [ 10 ] [ 11 ]

Fondo

Representación esquemática de los entornos en los que se han descubierto ARN extracelulares.

Se sabe que tanto las células procariotas como las eucariotas liberan ARN, y esta liberación puede ser pasiva o activa . La maquinaria del Complejo de Clasificación Endosomal Requerido para el Transporte (ESCRT) se consideró anteriormente como un posible mecanismo para la secreción de ARN de la célula, pero más recientemente, la investigación que estudia la secreción de microARN en células de riñón embrionario humano y células de riñón de Cercopithecus aethiops identificó la esfingomielinasa neutra 2 (nSMase2), una enzima involucrada en la biosíntesis de ceramida , como un regulador de los niveles de secreción de microARN. [ 7 ] [ 8 ] Los ARN extracelulares se encuentran a menudo empaquetados dentro de vesículas como exosomas , ectosomas, prostasomas , microvesículas y cuerpos apoptóticos . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Aunque los ARN pueden ser excretados de la célula sin un contenedor envolvente, las ribonucleasas (ARNasas) presentes en los entornos extracelulares eventualmente degradarían la molécula.

Tipos

El ARN extracelular no debe considerarse una categoría que describa un conjunto de ARN con una función biológica específica o pertenecientes a una familia de ARN en particular. De forma similar al término " ARN no codificante ", "ARN extracelular" define un grupo de varios tipos de ARN cuyas funciones son diversas, pero que comparten un atributo común que, en el caso de los ARN extracelulares, es su existencia en un entorno extracelular. Los siguientes tipos de ARN se han encontrado fuera de la célula:

  • ARN mensajero ( ARNm )
  • ARN de transferencia ( ARNt )
  • MicroARN ( miRNA )
  • ARN de interferencia pequeño ( siRNA )
  • ARN largo no codificante ( lncRNA )

Aunque es frecuente en el interior de la célula, el ARN ribosómico ( ARNr ) no parece ser un exARN común. Los esfuerzos de Valadi et al. para caracterizar el ARN exosómico utilizando la tecnología Agilent Bioanalyzer mostraron poca o ninguna presencia de ARNr 18S y 28S en los exosomas secretados por mastocitos murinos MC/9 [ 16 ] , y Skog et al. llegaron a conclusiones similares para el ARNr en microvesículas de glioblastoma [ 17 ] .

Función

Para funcionar o incluso sobrevivir como ARN de longitud completa en entornos extracelulares, el ARN extracelular (exRNA) debe estar protegido de la digestión por RNasas. Este requisito no se aplica a la sintrofia procariota, donde los nucleótidos digeridos se reciclan. [ 7 ] El exRNA puede estar protegido de las RNasas por proteínas de unión a ARN (RBP), por sí solas o dentro/asociadas a partículas de lipoproteínas y vesículas extracelulares . Se cree que las vesículas extracelulares, en particular, son una forma de transportar ARN entre células, en un proceso que puede ser general o altamente específico, por ejemplo, debido a la incorporación de marcadores de la célula progenitora que pueden ser reconocidos por receptores en la célula receptora. La evidencia bioquímica respalda la idea de que la captación de exRNA es un proceso común, lo que sugiere nuevas vías para la comunicación intercelular. Como resultado, la presencia, ausencia y abundancia relativa de ciertos exRNA pueden correlacionarse con cambios en la señalización celular y pueden indicar estados patológicos específicos. [ 18 ]

A pesar de una comprensión limitada de la biología del exRNA, la investigación actual ha demostrado que el papel de los exRNA es multifacético. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Los miRNA extracelulares son capaces de dirigirse a los ARNm en la célula receptora a través de vías de interferencia de ARN . [ 8 ] [ 23 ] Los experimentos in vitro han demostrado la transferencia de exRNA específicos a células receptoras inhibiendo la expresión de proteínas y previniendo el crecimiento de células cancerosas. [ 24 ] Además de que los ARNm son regulados por los exRNA, los ARNm pueden actuar como exRNA para transportar información genética entre células. Se demostró que el ARNm contenido en microvesículas secretadas por células glioblastomales genera una proteína funcional en células receptoras (endoteliales microvasculares del cerebro humano) in vitro . En otro estudio de ARNm extracelulares, los ARNm transportados por microvesículas desde células progenitoras endoteliales (CPE) a células endoteliales microvasculares y macrovasculares humanas desencadenaron angiogénesis tanto in vitro como in vivo . [ 12 ] [ 25 ] El trabajo de Hunter et al. utilizó el software Ingenuity Pathway Analysis (IPA) que asoció los exARN encontrados en microvesículas sanguíneas humanas con vías involucradas en la diferenciación de células sanguíneas , el metabolismo y la función inmunitaria. [ 26 ] Estos análisis experimentales y bioinformáticos favorecen la hipótesis de que los exARN desempeñan un papel en numerosos procesos biológicos. La idea de que las células de mamíferos puedan comunicarse a largas distancias secretando ARN es emocionante, pero la evidencia definitiva que respalda este modo de regulación intercelular sigue siendo esquiva, dejando la hipótesis sin datos definitivos. [ 27 ]

Detección

Se han desarrollado o adaptado diversos métodos para detectar, caracterizar y cuantificar el ARN extracelular (ARN exógeno) en muestras biológicas. La RT-PCR , los microarrays de ADNc y la secuenciación de ARN son técnicas comunes para el análisis de ARN. La aplicación de estos métodos al estudio del ARN exógeno difiere principalmente de los experimentos con ARN celular en los pasos de aislamiento y/o extracción del ARN.

RT-PCR

Para secuencias de nucleótidos de ARN extracelular conocidas, se puede aplicar la RT-PCR para detectar su presencia en una muestra y cuantificar su abundancia. Esto se logra mediante la transcripción inversa de la secuencia de ARN a ADN complementario (ADNc). El ADNc sirve entonces como molde para la amplificación por PCR. Las principales ventajas de la RT-PCR son su precisión cuantitativa en un rango dinámico y su mayor sensibilidad en comparación con métodos como los ensayos de protección de ARNasa y la hibridación por puntos . La desventaja de la RT-PCR radica en la necesidad de insumos costosos y en la exigencia de un diseño experimental riguroso y un profundo conocimiento de las técnicas de normalización para obtener resultados y conclusiones precisos. [ 28 ]

Microfluídica

Las plataformas microfluídicas, como el Agilent Bioanalyzer, son útiles para evaluar la calidad de las muestras de ARN extracelular (ARN exógeno). El Agilent Bioanalyzer, una tecnología de laboratorio en un chip que utiliza una muestra de ARN aislado, mide la longitud y la cantidad de ARN en la muestra, y los resultados del experimento se pueden representar como una imagen digital de gel de electroforesis o un electroferograma . Dado que esta tecnología puede detectar una amplia gama de ARN, es un método eficaz para determinar, de forma más general, qué tipos de ARN están presentes en las muestras de ARN exógeno mediante la caracterización de su tamaño.

microarrays de ADNc

Los microarrays permiten la caracterización y cuantificación de ARN extracelular a gran escala. Los microarrays utilizados para estudios de ARN generan primero diferentes oligonucleótidos de ADNc (sondas) que se unen al chip del microarray. Posteriormente, se puede añadir una muestra de ARN al chip, y los ARN con secuencia complementaria a la sonda de ADNc se unirán y generarán una señal fluorescente que puede cuantificarse. Los microarrays de ARN se han utilizado en estudios de ARN extracelular para generar perfiles de miRNA de fluidos corporales. [ 18 ] [ 29 ]

secuenciación de ARN

La llegada de la secuenciación masivamente paralela (secuenciación de próxima generación) dio lugar a variaciones en la secuenciación de ADN que permitieron análisis de alto rendimiento de muchas propiedades genómicas. Entre estos métodos derivados de la secuenciación de ADN se encuentra la secuenciación de ARN. La principal ventaja de la secuenciación de ARN sobre otros métodos para la detección y cuantificación de ARN extracelular es su capacidad de alto rendimiento. A diferencia de los microarrays, la secuenciación de ARN no está limitada por factores como la generación de oligonucleótidos y el número de sondas que se pueden añadir a un chip. La secuenciación indirecta de ARN de muestras de ARN extracelular implica la generación de una biblioteca de ADNc a partir de los ARN extracelulares, seguida de la amplificación por PCR y la secuenciación. En 2009, Helicos Biosciences publicó un método para secuenciar directamente moléculas de ARN llamado secuenciación directa de ARN (DRS™). [ 30 ] Independientemente de la plataforma de secuenciación de ARN, existen sesgos inherentes en varias etapas del experimento, pero se han propuesto métodos para corregir estos sesgos con resultados prometedores. [ 31 ] [ 32 ]

Importancia clínica

A medida que aumenta la evidencia que respalda la función de los exRNA como comunicadores intercelulares, se están realizando investigaciones para explorar la posibilidad de utilizar los exRNA en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de enfermedades. [ 1 ] [ 33 ]

Biomarcadores

El potencial de los ARN extracelulares para servir como biomarcadores es significativo no solo por su papel en la señalización intercelular sino también por los avances en la secuenciación de próxima generación que permiten el perfilado de alto rendimiento. [ 34 ] [ 35 ] La forma más simple de un biomarcador de ARN excelular es la presencia (o ausencia) de un ARN extracelular específico. Estas firmas biológicas se han descubierto en estudios de ARN excelular de cáncer, diabetes, artritis y enfermedades relacionadas con priones. [ 1 ] [ 18 ] [ 36 ] Recientemente, un análisis bioinformático de vesículas extracelulares extraídas de Trypanosoma cruzi , en el que se extrajeron SNP de datos transcriptómicos, [ 37 ] sugirió que los ARN excelulares podrían ser biomarcadores de enfermedades desatendidas como la enfermedad de Chagas .

Cáncer

Un área de investigación de gran interés para el ARN extracelular (exRNA) ha sido su papel en el cáncer. La siguiente tabla (adaptada de Kosaka et al. [ 23 ] ) enumera varios tipos de cáncer en los que se ha demostrado que los exRNA están asociados:

Véase también

Referencias

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