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Laboratorio en un chip

Un laboratorio en un chip ( LOC ) es un dispositivo que integra una o varias funciones de laboratorio en un único circuito integrado (comúnmente llamado "chip") de solo milímetr...

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Un laboratorio en un chip ( LOC ) es un dispositivo que integra una o varias funciones de laboratorio en un único circuito integrado (comúnmente llamado "chip") de solo milímetros a unos pocos centímetros cuadrados para lograr la automatización y el cribado de alto rendimiento . [ 1 ] Los LOC pueden manejar volúmenes de fluido extremadamente pequeños, de hasta menos de picolitros . Los dispositivos de laboratorio en un chip son un subconjunto de los dispositivos de sistemas microelectromecánicos (MEMS) y a veces se denominan " sistemas de microanálisis total " (μTAS). Los LOC pueden utilizar la microfluídica , la física, la manipulación y el estudio de cantidades minúsculas de fluidos. Sin embargo, en sentido estricto, "laboratorio en un chip" indica generalmente la reducción de uno o varios procesos de laboratorio al formato de chip, mientras que "μTAS" se dedica a la integración de la secuencia completa de procesos de laboratorio para realizar análisis químicos.

Historia

Chip de sistemas microelectromecánicos , a veces llamado "laboratorio en un chip".

Tras la invención de la microtecnología (aproximadamente en 1954) para la creación de estructuras semiconductoras integradas para chips microelectrónicos, estas tecnologías basadas en litografía pronto se aplicaron también a la fabricación de sensores de presión (1966). Gracias al desarrollo posterior de estos procesos, generalmente limitados por la compatibilidad con CMOS , se dispuso de un conjunto de herramientas para crear estructuras mecánicas de tamaño micrométrico o submicrométrico en obleas de silicio : había comenzado la era de los sistemas microelectromecánicos (MEMS).

Además de sensores de presión, sensores de airbag y otras estructuras mecánicamente móviles, se desarrollaron dispositivos de manejo de fluidos. Algunos ejemplos son: canales (conexiones capilares), mezcladores, válvulas, bombas y dispositivos de dosificación. El primer sistema de análisis LOC fue un cromatógrafo de gases , desarrollado en 1979 por SC Terry en la Universidad de Stanford. [ 2 ] [ 3 ] Sin embargo, no fue hasta finales de la década de 1980 y principios de la de 1990 cuando la investigación en LOC comenzó a crecer seriamente, ya que algunos grupos de investigación en Europa desarrollaron microbombas, sensores de flujo y conceptos para tratamientos de fluidos integrados para sistemas de análisis. [ 4 ] Estos conceptos μTAS demostraron que la integración de pasos de pretratamiento, generalmente realizados a escala de laboratorio, podría extender la funcionalidad simple del sensor hacia un análisis de laboratorio completo, incluyendo pasos adicionales de limpieza y separación.

A mediados de la década de 1990, se produjo un gran impulso en la investigación y el interés comercial, cuando las tecnologías μTAS demostraron ser herramientas interesantes para aplicaciones genómicas , como la electroforesis capilar y los microarrays de ADN . El apoyo a la investigación también provino en gran medida del ámbito militar, especialmente de DARPA (Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa), debido a su interés en sistemas portátiles para la detección de agentes de guerra biológica y química . El valor añadido no se limitaba a la integración de procesos de laboratorio para el análisis, sino que abarcaba también las posibilidades características de los componentes individuales y su aplicación a otros procesos de laboratorio no analíticos. De ahí surgió el término "laboratorio en un chip".

Aunque la aplicación de los LOC aún es novedosa y modesta, se observa un creciente interés por parte de empresas y grupos de investigación aplicada en diferentes campos como el análisis químico, la monitorización ambiental, el diagnóstico médico y la celómica , así como en la química sintética, como el cribado rápido y los microrreactores para productos farmacéuticos. Además de otros desarrollos de aplicaciones, se espera que la investigación en sistemas LOC se extienda también hacia la miniaturización de las estructuras de manipulación de fluidos mediante el uso de nanotecnología . Canales submicrométricos y de tamaño nanométrico, laberintos de ADN, detección y análisis de células individuales [ 5 ] y nanosensores podrían volverse factibles, permitiendo nuevas formas de interacción con especies biológicas y macromoléculas. Se han escrito muchos libros que cubren diversos aspectos de estos dispositivos, incluyendo el transporte de fluidos [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] , las propiedades del sistema [ 9 ] , las técnicas de detección [ 10 ] y las aplicaciones bioanalíticas [ 11 ] [ 12 ] .

El tamaño del mercado global de laboratorios en chips se estimó en US$5.698 millones en 2021 y se proyecta que aumente a US$14.772 millones para 2030, con una CAGR del 11,5% de 2022 a 2030 [ 13 ].

Materiales de chips y tecnologías de fabricación

La base de la mayoría de los procesos de fabricación de LOC es la fotolitografía . Inicialmente, la mayoría de los procesos se basaban en silicio, ya que estas tecnologías bien desarrolladas se derivaban directamente de la fabricación de semiconductores . Debido a las demandas de, por ejemplo, características ópticas específicas, biocompatibilidad o compatibilidad química, menores costos de producción y prototipado más rápido, se han desarrollado nuevos procesos como el grabado , la deposición y la unión de vidrio, cerámica y metal, el procesamiento de polidimetilsiloxano (PDMS) (por ejemplo, litografía blanda ), el procesamiento de polímeros tiol-eno fuera de estequiometría (OSTEmer), la impresión 3D basada en película gruesa y estereolitografía [ 14 ] , así como métodos de replicación rápidos mediante galvanoplastia , moldeo por inyección y estampado . La demanda de prototipado de LOC barato y fácil dio como resultado una metodología simple para la fabricación de dispositivos microfluídicos de PDMS: ESCARGOT (Embedded SCAffold RemovinG Open Technology). [ 15 ] Esta técnica permite la creación de canales microfluídicos, en un solo bloque de PDMS, a través de un andamio soluble (fabricado, por ejemplo, mediante impresión 3D ). [ 16 ] Además, el campo de los LOC trasciende cada vez más las fronteras entre la tecnología de microsistemas basada en litografía, la nanotecnología y la ingeniería de precisión. La impresión se considera un método bien establecido, aunque en desarrollo, para la creación rápida de prototipos en la fabricación de chips. [ 17 ]

El desarrollo de dispositivos LOC que utilizan sustratos de placas de circuito impreso (PCB) es una alternativa interesante debido a estas características diferenciadoras: sustratos disponibles comercialmente con electrónica, sensores y actuadores integrados; dispositivos desechables de bajo costo y un muy alto potencial de comercialización. [ 18 ] Estos dispositivos se conocen como Lab-on-PCB (LOPCB). [ 19 ] A continuación se presentan algunas de las ventajas de la tecnología PCB: a) El diseño de circuitos basados ​​en PCB ofrece una gran flexibilidad y puede adaptarse a demandas específicas. [ 20 ] b) La tecnología PCB permite la integración de módulos electrónicos y de detección en la misma plataforma, reduciendo el tamaño del dispositivo sin comprometer la precisión de la detección. c) El proceso de fabricación de PCB estandarizado y establecido permite la producción a gran escala y rentable de dispositivos de detección basados ​​en PCB. d) El crecimiento de la tecnología PCB flexible ha impulsado el desarrollo de dispositivos de detección portátiles. Como resultado, durante la última década, se han publicado numerosos informes sobre la aplicación de Lab-on-PCB a diversos campos biomédicos, incluyendo la prueba de diagnóstico molecular más rápida para el SARS-CoV-2. [ 21 ] e) Las PCB son compatibles con métodos de deposición húmeda, lo que permite la fabricación de sensores utilizando nuevos nanomateriales (por ejemplo, grafeno). [ 22 ] [ 23 ]

Ventajas

Los LOC pueden proporcionar ventajas específicas para su aplicación. Las ventajas típicas [ 10 ] son:

  • menor consumo de fluidos (menos residuos, menores costes de reactivos y menor volumen de muestras necesarias para el diagnóstico).
  • Análisis y tiempos de respuesta más rápidos gracias a las cortas distancias de difusión, el calentamiento rápido, las altas relaciones superficie-volumen y las bajas capacidades caloríficas.
  • mejor control del proceso gracias a una respuesta más rápida del sistema (por ejemplo, control térmico para reacciones químicas exotérmicas)
  • La compacidad de los sistemas se debe a la integración de numerosas funcionalidades y a su reducido volumen.
  • Paralelización masiva debido a la compacidad, que permite un análisis de alto rendimiento.
  • menores costos de fabricación, lo que permite chips desechables rentables, fabricados en producción en masa [ 24 ] [ 25 ]
  • La calidad de la pieza puede verificarse automáticamente [ 26 ].
  • Plataforma más segura para estudios químicos, radiactivos o biológicos gracias a la integración de funcionalidades, volúmenes de fluidos más pequeños y energías almacenadas.

Desventajas

Las desventajas más destacadas [ 27 ] de los laboratorios en un chip son:

  • El proceso de microfabricación necesario para elaborarlos es complejo y laborioso, y requiere tanto equipos costosos como personal especializado. [ 28 ] Esto puede superarse gracias a los recientes avances tecnológicos en impresión 3D de bajo coste [ 29 ] y grabado láser .
  • La compleja red de actuación fluidica requiere múltiples bombas y conectores, lo que dificulta el control preciso. Esto puede solucionarse mediante una simulación cuidadosa, una bomba intrínseca, como un chip integrado en un airbag, o utilizando una fuerza centrífuga para reemplazar el bombeo, es decir, un biochip microfluídico centrífugo .
  • La mayoría de los LOC son aplicaciones novedosas de prueba de concepto que aún no están completamente desarrolladas para su uso generalizado. [ 30 ] Se necesitan más validaciones antes de su empleo práctico.
  • En la escala de microlitros con la que trabajan los LOC, los efectos dependientes de la superficie, como las fuerzas capilares, la rugosidad de la superficie o las interacciones químicas, son más dominantes. [ 30 ] Esto a veces puede hacer que replicar procesos de laboratorio en LOC sea bastante difícil y más complejo que en equipos de laboratorio convencionales.
  • Los principios de detección no siempre se adaptan de forma positiva a diferentes escalas, lo que da lugar a bajas relaciones señal-ruido .

Salud global

La tecnología de laboratorio en un chip pronto podría convertirse en una parte importante de los esfuerzos para mejorar la salud global , [ 31 ] particularmente a través del desarrollo de dispositivos de prueba en el punto de atención . [ 32 ] En países con pocos recursos de atención médica, las enfermedades infecciosas que serían tratables en una nación desarrollada a menudo son mortales. En algunos casos, las clínicas de atención médica pobres tienen los medicamentos para tratar una determinada enfermedad, pero carecen de las herramientas de diagnóstico para identificar a los pacientes que deben recibirlos. Muchos investigadores creen que la tecnología LOC puede ser la clave para nuevos y potentes instrumentos de diagnóstico. El objetivo de estos investigadores es crear chips microfluídicos que permitan a los proveedores de atención médica en clínicas con equipos deficientes realizar pruebas de diagnóstico tales como ensayos de cultivo microbiológico , inmunoensayos y ensayos de ácidos nucleicos sin apoyo de laboratorio.

Desafíos globales

Para que los chips puedan utilizarse en zonas con recursos limitados, es necesario superar numerosos desafíos. En los países desarrollados, las características más valoradas para las herramientas de diagnóstico son la velocidad, la sensibilidad y la especificidad; pero en países con una infraestructura sanitaria menos desarrollada, también deben considerarse atributos como la facilidad de uso y la vida útil. Los reactivos que acompañan al chip, por ejemplo, deben diseñarse para que mantengan su eficacia durante meses, incluso si el chip no se conserva en un entorno con temperatura y humedad controladas . Los diseñadores de chips también deben tener en cuenta el coste , la escalabilidad y la reciclabilidad al elegir los materiales y las técnicas de fabricación.

Ejemplos de aplicación global de LOC

Uno de los dispositivos LOC más destacados y conocidos que han llegado al mercado es el kit de prueba de embarazo casera, un dispositivo que utiliza tecnología microfluídica basada en papel .

Otra área activa de investigación de LOC involucra formas de diagnosticar y manejar enfermedades infecciosas comunes causadas por bacterias , p. ej. bacteriuria , o virus , p. ej. influenza . Un estándar de oro para diagnosticar bacteriuria ( infecciones del tracto urinario ) es el cultivo microbiano . Un estudio reciente basado en la tecnología lab-on-a-chip, Digital Dipstick, [ 33 ] miniaturizó el cultivo microbiológico en un formato de tira reactiva y permitió que se utilizara en el punto de atención . La tecnología lab-on-a-chip también puede ser útil para el diagnóstico y manejo de infecciones virales. En 2023, los investigadores desarrollaron un prototipo funcional de un sistema lab-on-a-chip RT-LAMP llamado LoCKAmp, que proporcionó resultados para pruebas de SARS-CoV-2 en tres minutos. [ 34 ] [ 35 ] El manejo de infecciones por VIH es otra área donde los lab-on-a-chip pueden ser útiles. Actualmente, alrededor de 36,9 millones de personas están infectadas con el VIH en el mundo, y el 59% de estas personas reciben tratamiento antirretroviral . Solo el 75% de las personas que viven con el VIH conocen su estado. [ 36 ] Medir el número de linfocitos T CD4+ en la sangre de una persona es una forma precisa de determinar si una persona tiene el VIH y de seguir el progreso de una infección por VIH. En este momento, la citometría de flujo es el estándar de oro para obtener recuentos de CD4, pero la citometría de flujo es una técnica compleja que no está disponible en la mayoría de las áreas en desarrollo porque requiere técnicos capacitados y equipos costosos. Recientemente se desarrolló un citómetro de este tipo por solo $5. [ 37 ] Otra área activa de investigación de LOC es la separación y mezcla controladas. En tales dispositivos es posible diagnosticar rápidamente y potencialmente tratar enfermedades. Como se mencionó anteriormente, una gran motivación para el desarrollo de estos es que potencialmente se pueden fabricar a muy bajo costo. [ 25 ] Una otra área de investigación que se está examinando con respecto a LOC es la seguridad del hogar. La monitorización automatizada de compuestos orgánicos volátiles (COV) es una funcionalidad deseada para los sistemas de control de la contaminación lumínica (LOC). Si esta aplicación se vuelve fiable, estos microdispositivos podrían instalarse a escala global y notificar a los propietarios de viviendas sobre compuestos potencialmente peligrosos. [ 38 ]

Ciencias vegetales

Los dispositivos de laboratorio en un chip podrían utilizarse para caracterizar la guía del tubo polínico en Arabidopsis thaliana . Específicamente, una planta en un chip es un dispositivo miniaturizado en el que se pueden incubar tejidos de polen y óvulos para estudios de ciencias vegetales. [ 39 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

Libros
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