Intravasación

La intravasación es la invasión de células cancerosas a través de la membrana basal hacia un vaso sanguíneo o linfático. ^{[ 1 ]} La intravasación es uno de los diversos eventos carcinogénicos que inician la fuga de células cancerosas de sus sitios primarios. ^{[ 2 ]} Otros mecanismos incluyen la invasión a través de membranas basales , la extravasación y la colonización de sitios metastásicos distantes. ^{[ 2 ]} La quimiotaxis de las células cancerosas también depende de este comportamiento migratorio para llegar a un destino secundario designado para la colonización de células cancerosas. ^{[ 2 ]}

Uno de los genes que contribuye a la intravasación codifica la uroquinasa (uPA), una serina proteasa capaz de degradar proteolíticamente varios componentes de la matriz extracelular (MEC) y la membrana basal alrededor de los tumores primarios. ^{[ 3 ]} La uPA también activa múltiples factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz (MMP) que contribuyen aún más a la degradación de la MEC, permitiendo así la invasión y la intravasación de las células tumorales. ^{[ 3 ]}

Un supresor de metástasis recientemente identificado , el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR), es capaz de suprimir la metástasis en parte al provocar la regulación negativa de proteasas específicas, como la uPA. ^{[ 3 ]}

Se ha demostrado que los macrófagos asociados a tumores (TAM) están presentes en abundancia en los microambientes de los tumores metastásicos. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Los estudios han revelado que los macrófagos mejoran la migración e intravasación de las células tumorales mediante la secreción de factores quimiotácticos y quimiocinéticos, promoviendo la angiogénesis, remodelando la matriz extracelular (MEC) y regulando la formación de fibras de colágeno. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Grupos de tres tipos de células (un macrófago, una célula endotelial y una célula tumoral), conocidos colectivamente como microambiente tumoral de metástasis (TMEM), pueden permitir que las células tumorales entren en los vasos sanguíneos. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Los tumores pueden utilizar métodos tanto activos como pasivos para entrar en la vasculatura. ^{[ 10 ]} Algunos estudios sugieren que las células cancerosas se mueven activamente hacia los vasos sanguíneos o linfáticos en respuesta a gradientes de nutrientes o quimiocinas, ^{[ 6 ]} mientras que otros aportan evidencia a favor de la hipótesis de que la metástasis en sus primeras etapas es un comportamiento más aleatorio. ^{[ 11 ]}

En la intravasación activa, las células cancerosas migran activamente hacia los vasos sanguíneos cercanos y luego dentro de ellos. ^{[ 10 ]} El primer paso en este proceso es la adhesión específica a las células endoteliales venosas, seguida de la adhesión a proteínas de la membrana basal subendotelial, como la laminina y los colágenos de tipo IV y V. ^{[ 12} ] El paso final es la adhesión de la célula tumoral metastásica a elementos del tejido conectivo como la fibronectina , ^el colágeno de tipo I y el hialuronano , lo cual es necesario para el movimiento de la célula tumoral hacia el estroma subendotelial y el crecimiento posterior en el sitio secundario de colonización. ^{[ 12 ]}

La intravasación pasiva se refiere a un proceso en el que los tumores metastatizan mediante desprendimiento pasivo. ^{[ 10 ]} La evidencia de esto se observa cuando el número de células tumorales liberadas a la circulación aumenta cuando el tumor primario sufre un traumatismo. ^{[ 13 ]} Se ha demostrado que las células que crecen en espacios restringidos se empujan entre sí, lo que provoca que los vasos sanguíneos y linfáticos se aplanen, lo que potencialmente fuerza a las células a entrar en los vasos. ^{[ 10 ]}

Se ha planteado la hipótesis de que la transición epitelio-mesenquimal (TEM) es un requisito absoluto para la invasión y metástasis tumoral, ^{[ 1 ]} aunque se ha demostrado que tanto las células TEM como las no TEM cooperan para completar el proceso de metástasis espontánea. ^{[ 1 ]} Las células TEM con fenotipo migratorio degradan la ECM y penetran en el tejido local y los vasos sanguíneos o linfáticos, facilitando así la intravasación. ^{[ 1 ]} Las células no TEM pueden migrar junto con las células TEM para entrar en los vasos sanguíneos o linfáticos. ^{[ 1 ]} Aunque ambos tipos de células persisten en la circulación, las células TEM no se adhieren a la pared del vaso en el sitio secundario, mientras que las células no TEM, que tienen mayores propiedades adhesivas, pueden unirse a la pared del vaso y extravasarse en el sitio secundario. ^{[ 1 ]}