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autoinmunidad protectora

La autoinmunidad protectora es una condición en la que las células del sistema inmunitario adaptativo contribuyen al mantenimiento de la integridad funcional de un tejido o faci...

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La autoinmunidad protectora es una condición en la que las células del sistema inmunitario adaptativo contribuyen al mantenimiento de la integridad funcional de un tejido o facilitan su reparación tras una lesión. El término «autoinmunidad protectora» fue acuñado por el profesor Michal Schwartz del Instituto Weizmann de Ciencias (Israel), cuyos estudios pioneros fueron los primeros en demostrar que los linfocitos T autoinmunes pueden desempeñar un papel beneficioso en la reparación tras una lesión del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de los estudios sobre el fenómeno de la autoinmunidad protectora se han realizado en entornos experimentales de diversas patologías del SNC y, por lo tanto, se enmarcan dentro de la disciplina científica de la neuroinmunología .

Fondo

El sistema inmunitario adaptativo se compone principalmente de linfocitos T y B , que pueden responder a antígenos específicos y, posteriormente, adquirir memoria inmunológica . La actividad de la inmunidad adaptativa es fundamental para la defensa del huésped contra los patógenos. Las células de la inmunidad adaptativa que responden a autoantígenos se denominan células autoinmunes. La autoinmunidad , la actividad de las células autoinmunes, se considera generalmente en el contexto de una enfermedad autoinmune : una afección patológica inducida por una actividad excesiva de estas células. Una de las características distintivas de la inmunidad es la capacidad de transferir una cantidad sustancial de linfocitos o anticuerpos de un animal a otro, de manera que se genere inmunidad contra un patógeno determinado (transferencia adaptativa). De forma similar, las enfermedades autoinmunes pueden inducirse experimentalmente mediante la transferencia adaptativa de células autoinmunes o anticuerpos de un animal que padece una enfermedad autoinmune a un animal sano. En un estudio fundamental de 1999, Schwartz y sus colegas demostraron que las mismas células T autoinmunes que pueden causar una encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, un modelo común de esclerosis múltiple ) también pueden utilizarse para proteger el tejido del SNC lesionado de la degeneración secundaria tras una lesión traumática. [ 1 ] El experimento mostró que, tras una lesión por aplastamiento parcial del nervio óptico , las ratas inyectadas con células T activadas específicas para la proteína básica de mielina (MBP, una proteína común en el SNC) conservaron tres veces más células ganglionares de la retina con axones funcionalmente intactos que las ratas inyectadas con células T activadas específicas para otros antígenos (de control). Estos hallazgos indicaron que, al menos en ciertas circunstancias, la actividad autoinmune podría ejercer un efecto beneficioso al proteger las neuronas lesionadas de la propagación del daño. Trabajos adicionales del grupo de Schwartz han demostrado que la autoinmunidad protectora es un fenómeno fisiológico natural que se produce espontáneamente tras una lesión del SNC. [ 2 ] Los ratones mutantes que carecen de células T (como SCID y nude), y los ratones que carecen de células T que pueden reconocer antígenos del SNC, exhiben niveles reducidos de supervivencia neuronal después de una lesión del SNC en comparación con los ratones normales (de tipo salvaje). Por otro lado, los ratones que fueron modificados genéticamente para que la mayoría de sus células T reconozcan un antígeno del SNC, como los ratones transgénicos que sobreexpresan un receptor de células T (TcR) para MBP, exhiben tasas elevadas de supervivencia neuronal después de una lesión del SNC. Experimentos realizados en modelos animales de lesión de la médula espinal , [ 3 ] [ 4 ]Las lesiones cerebrales, [ 5 ] el glaucoma , [ 6 ] el accidente cerebrovascular , [ 7 ] [ 8 ] la degeneración de las neuronas motoras, [ 9 ] la enfermedad de Parkinson [ 10 ] y la enfermedad de Alzheimer [ 11 ] [ 12 ] han demostrado la relevancia de las células inmunitarias y, en particular, de las células T que reconocen antígenos del SNC en la promoción de la supervivencia neuronal y la recuperación funcional de afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas. También se ha demostrado que las células T que reconocen antígenos del SNC son importantes para mantener la integridad funcional del SNC adulto en condiciones normales no patológicas. Los ratones inmunodeficientes y los ratones que carecen de células T que reconocen antígenos cerebrales presentan deficiencias en el aprendizaje espacial y la memoria, y tienen niveles reducidos de renovación celular en el hipocampo y la zona subventricular (las estructuras cerebrales donde tiene lugar la neurogénesis en el cerebro adulto). [ 13 ] [ 14 ]

Mecanismo de acción

Una respuesta inmune que ocurre después de una lesión del SNC desencadena una cascada de eventos moleculares y celulares que eventualmente pueden afectar la recuperación funcional del organismo. Inmediatamente después de una lesión en el SNC, hay una respuesta inmune innata local. [ 15 ] Esta respuesta está mediada principalmente por células de microglía , una población de células inmunes residentes del SNC, que pueden actuar como fagocitos y células presentadoras de antígenos . Las células T cooperadoras CD4+ que fueron activadas específicamente por antígenos asociados con la lesión, llegan al sitio de la lesión e interactúan localmente con la microglía y otras células presentadoras de antígenos derivadas de la sangre (por ejemplo, células dendríticas ). Las propiedades locales de las células presentadoras de antígenos (es decir, los niveles de complejos MHC-II-autoantígeno y el tipo de moléculas coestimuladoras) determinan el perfil de la respuesta de células T subsiguiente. La interacción entre las células T y las células microgliales/dendríticas da como resultado la producción de un conjunto de citocinas inflamatorias (como el interferón gamma ) y quimiocinas (proteínas quimioatrayentes) que, a su vez, orquestan el proceso de reparación subsiguiente en el que participan muchos tipos de células. Las células microgliales y mieloides reclutadas de la sangre circulante restringen la propagación del daño amortiguando los niveles excesivos de compuestos tóxicos propios (como el neurotransmisor glutamato ) y produciendo factores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar a la insulina-1 ) que previenen la muerte neuronal [ 16 ] e inducen el crecimiento axonal. [ 17 ] Además, las quimiocinas producidas en el sitio de la lesión atraen células madre o progenitoras endógenas que pueden contribuir aún más a la reparación al proporcionar una fuente de nuevas neuronas y células gliales, y al restringir la respuesta inmune local.

El mecanismo por el cual la autoinmunidad protectora mantiene la integridad funcional del cerebro en condiciones no lesivas aún se desconoce. Un modelo sugiere que las células T autoinmunes específicas del SNC, que circulan constantemente a través del líquido cefalorraquídeo (LCR), interactúan con las células dendríticas perivasculares que residen en el plexo coroideo y las meninges. [ 18 ] Las citocinas y los factores de crecimiento secretados en el LCR por las células T y las células dendríticas se difunden luego en el parénquima neural, donde afectan localmente a las neuronas, las células gliales y las células madre. Este modelo infiere que el nivel de presentación de antígenos (es decir, la cantidad de complejos MHC-II-autoantígeno) sirve como indicador del nivel de actividad inmunitaria necesario para el mantenimiento del cerebro intacto.

Regulación

El resultado de la actividad autoinmune está determinado por varios factores, a saber: la intensidad, la localización y la duración de la respuesta autoinmune. Para que una respuesta autoinmune sea beneficiosa, su intensidad, duración y localización deben estar estrictamente reguladas. Aunque las células T autoinmunes existen en todos los individuos sanos, una porción relativamente pequeña de la población desarrolla enfermedades autoinmunes. Esto se debe a varios mecanismos que regulan constantemente la actividad de las células autoinmunes. Uno de los mecanismos reguladores autoinmunes más importantes es una subpoblación de células T llamadas " células T reguladoras " (anteriormente conocidas como "células T supresoras"), que restringen la actividad autoinmune. [ 19 ] Experimentos en modelos animales de lesión del SNC han demostrado que la depleción de células T reguladoras permite que se produzca una respuesta autoinmune neuroprotectora mejorada después de la lesión. [ 20 ] Sin embargo, es importante destacar que dicha manipulación experimental puede, al mismo tiempo, aumentar la susceptibilidad al desarrollo de una enfermedad autoinmune. [ 21 ] En determinadas condiciones, una respuesta autoinmune inicialmente protectora puede alcanzar un punto crítico, tras el cual tendrá un efecto perjudicial sobre el tejido e incluso podría convertirse en una enfermedad autoinmune. Tanto los factores genéticos como los ambientales (como las infecciones) pueden ser la causa de esta transición de una respuesta autoinmune neuroprotectora a una enfermedad autoinmune devastadora y perjudicial.

Otros tipos de células, como las células B e incluso las células progenitoras neuronales, pueden promover la regulación de la respuesta inmune en el SNC. Las células madre y progenitoras suelen considerarse por su potencial para servir como fuente de células recién diferenciadas, pero recientemente también se ha reconocido su capacidad para modular la actividad inmune. [ 22 ] [ 23 ] Los experimentos han demostrado que la inyección de células progenitoras neuronales en los ventrículos cerebrales puede modular una respuesta inmune que tiene lugar en múltiples focos inflamatorios en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, o en un solo sitio en la médula espinal lesionada.

Implicaciones terapéuticas

El concepto de autoinmunidad protectora es relativamente nuevo y ha estado eclipsado por la visión histórica, aún predominante, de la autoinmunidad como un factor dañino. El escepticismo hacia la autoinmunidad protectora se ha visto alimentado, además, por la concepción general del SNC como un sitio inmunoprivilegiado en el que la actividad de las células inmunitarias solo se observa en condiciones patológicas. Sin embargo, estudios realizados durante la última década han demostrado que el sistema inmunitario tiene la capacidad de orquestar múltiples efectos beneficiosos en el SNC adulto, tanto en condiciones normales como patológicas. Dichos efectos abarcan desde el nivel molecular (producción de factores de crecimiento, amortiguación de compuestos propios tóxicos) hasta el nivel celular (inducción de la regeneración axonal y neurogénesis) y el nivel conductual (mantenimiento de la memoria espacial).

Se han utilizado experimentalmente diversos enfoques para aprovechar la actividad natural de las células inmunitarias en patologías del SNC. A continuación, se presentan algunos ejemplos clave:

1. Vacunación terapéutica : Este enfoque utiliza una manipulación inmunológica común. La inoculación de un antígeno asociado a la patología, en este caso el sitio de la lesión, provoca la activación y proliferación de linfocitos que pueden responder específicamente al antígeno utilizado. Para fines terapéuticos, la vacunación con un antígeno asociado al sitio de la lesión (por ejemplo, péptidos derivados de proteínas de la mielina) es problemática, ya que conlleva el riesgo de inducir, en individuos susceptibles a enfermedades autoinmunes, una respuesta inflamatoria excesiva que resulta perjudicial para la recuperación. Para sortear este problema, los investigadores han estado utilizando agonistas de menor afinidad (denominados "ligandos peptídicos alterados") que inducen una respuesta inmunitaria más débil. Experimentos en modelos animales de lesión medular revelaron que el uso de dichos ligandos peptídicos alterados es eficaz para promover la recuperación funcional sin el riesgo de inducir una respuesta autoinmunitaria perjudicial.

2. Alteración de la actividad de las células T reguladoras: La supresión de la actividad de las células T reguladoras tras una lesión puede propiciar una respuesta autoinmune más intensa. Sin embargo, con fines terapéuticos, la simple eliminación de las células T reguladoras resulta problemática, ya que aumenta el riesgo de inducir enfermedades autoinmunes. Es posible superar esta limitación mediante el uso de agentes que suprimen transitoriamente la actividad de las células T reguladoras. Dicho agente se ha utilizado con éxito en un modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico, donde los animales tratados mostraron una mejor recuperación neurológica en comparación con los no tratados.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Moalem, G.; et  al. (1999). "Las células T autoinmunes protegen a las neuronas de la degeneración secundaria después de la axotomía del sistema nervioso central". Nature Medicine . 5 (1): 49– 55. doi : 10.1038/4734 . PMID 9883839 . S2CID 8877114 .  
  2. ↑ Yoles, E.; et al. (2001). " La autoinmunidad protectora es una respuesta fisiológica al trauma del SNC" . Journal of Neuroscience . 21 (11): 3740– 3748. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-11-03740.2001 . PMC 6762728. PMID 11356861 .   
  3. ↑ Hauben, E.; et al. (2001). "La vacunación terapéutica postraumática con autoantígeno de mielina modificado previene la parálisis completa evitando la enfermedad autoinmune" . Journal of Clinical Investigation . 108 (4): 591– 599. doi : 10.1172/JCI12837 . PMC 209402. PMID 11518733 .   
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Lecturas adicionales

  1. Suplemento sobre autoinmunidad de Nature
  2. Enfoque en la autoinmunidad por Nature Immunology
  • ISNI - Sociedad Internacional de Neuroinmunología
  • Sociedad de Investigación en Psiconeuroinmunología