proteína básica de mielina

La proteína básica de mielina ( MBP ) es una proteína importante en el proceso de mielinización de los nervios del sistema nervioso . La vaina de mielina es una membrana multicapa, exclusiva del sistema nervioso, que funciona como aislante para aumentar considerablemente la velocidad de conducción del impulso axonal . ^{[ 5 ]} La MBP mantiene la estructura correcta de la mielina, interactuando con los lípidos de la membrana mielínica. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La MBP se secuenció inicialmente en 1971 tras su aislamiento de membranas de mielina bovina . ^{[ 8 ]} Posteriormente, a principios de la década de 1980, se desarrollaron y caracterizaron ratones knockout de MBP llamados ratones shiverer . Los ratones shiverer presentan cantidades reducidas de mielinización del SNC y un trastorno progresivo caracterizado por temblores , convulsiones y muerte prematura. El gen humano de la MBP se encuentra en el cromosoma 18 ; ^{[ 9 ]} la proteína se localiza en el SNC y en varias células del linaje hematopoyético .

La reserva de MBP en el sistema nervioso central es muy diversa, con varias variantes de empalme que se expresan y un gran número de modificaciones postraduccionales en la proteína, que incluyen fosforilación , metilación , desamidación y citrulinación . Estas formas se diferencian por la presencia o ausencia de péptidos cortos (de 10 a 20 residuos) en diversas ubicaciones internas de la secuencia . En general, la forma principal de MBP es una proteína de aproximadamente 18,5 kDa (170 residuos).

En los tipos de células melanocíticas , la expresión del gen MBP puede estar regulada por MITF . ^{[ 10 ]}

La proteína codificada por el gen MBP clásico es un componente principal de la vaina de mielina de los oligodendrocitos y las células de Schwann en el sistema nervioso. Sin embargo, también se encuentran transcritos relacionados con MBP en la médula ósea y el sistema inmunitario. Estos ARNm se originan a partir del gen MBP largo (también llamado "Golli-MBP"), que contiene tres exones adicionales ubicados corriente arriba de los exones del MBP clásico. El procesamiento alternativo del ARNm desde los sitios de inicio de la transcripción de Golli y MBP da lugar a dos conjuntos de transcritos y productos génicos relacionados con MBP. Los ARNm de Golli contienen tres exones exclusivos de Golli-MBP, empalmados en fase con uno o más exones de MBP. Codifican proteínas híbridas que tienen una secuencia de aminoácidos de Golli en el extremo N-terminal unida a la secuencia de aminoácidos de MBP. La segunda familia de transcritos contiene solo exones de MBP y produce las proteínas básicas de la mielina, bien caracterizadas. Esta compleja estructura genética se conserva entre especies, lo que sugiere que la unidad de transcripción de MBP es una parte integral de la unidad de transcripción de Golli y que esta disposición es importante para la función y/o regulación de estos genes. ^{[ 11 ]} A nivel proteico, la concentración de MBP en el SNC es diez veces mayor en secciones de sustancia blanca en comparación con la corteza cerebral . ^{[ 12 ]}

La proteína básica de mielina se ha clasificado como una proteína intrínsecamente desordenada que no tiene una estructura secundaria estable en solución. ^{[ 13 ]} Al igual que la mayoría de las IDP, tiene una carga neta alta y una hidrofobicidad media baja, lo que minimiza el efecto hidrofóbico que impulsa el plegamiento proteico tradicional. Contiene algunas excepciones al contenido normal de aminoácidos de las IDP. Por ejemplo, la MBP tiene más arginina y menos ácido glutámico que la mayoría de las IDP. Sin embargo, esto probablemente se deba a que esos cambios son necesarios para que la MBP sea suficientemente básica y esté cargada positivamente para interactuar correctamente con la membrana. ^{[ 14 ]} Cabe destacar que se ha demostrado que la MBP adopta una estructura secundaria más estable al interactuar con lípidos. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Los experimentos de RMN y de marcaje de espín específico de Cys han predicho que esta estructura contiene una lámina beta y regiones de hélice anfipática . ^{[ 17 ]}

Como su nombre lo indica, la proteína básica de mielina es significativamente básica, con un punto isoeléctrico de 10. Se cree que se asocia con la membrana celular a través de interacciones electrostáticas entre sus cargas positivas y las cabezas de fosfolípidos cargadas negativamente de la membrana plasmática. ^{[ 18 ]} Puede sufrir una gran variedad de modificaciones postraduccionales, creando varios isómeros de carga conocidos como C1-C6 o C8. ^{[ 19 ]} Estas modificaciones incluyen fosforilación , metilación , desamidación , citrulinación , ADP-ribosilación y acilación N-terminal . C1 es el menos modificado, mientras que C8 es el más distintivo, conteniendo 6-11 citrulinaciones adicionales. Dado que cada una de estas disminuye su carga positiva, C8 tiene la carga positiva neta más pequeña de los isómeros. Las alteraciones en estas modificaciones postraduccionales se han asociado con enfermedades desmielinizantes . Cabe destacar que la MBP aislada de individuos con esclerosis múltiple ha mostrado un mayor grado de citrulinación y una menor carga positiva. En una forma rara y grave de EM conocida como síndrome de Marburgo, la citrulinación fue aún más extensa. ^{[ 18 ]}

El interés en la MBP se ha centrado en su papel en las enfermedades desmielinizantes , en particular, la esclerosis múltiple (EM). El antígeno diana de la respuesta autoinmune en la EM aún no se ha identificado. Sin embargo, varios estudios han demostrado la participación de anticuerpos contra la MBP en la patogénesis de la EM. ^{[ 20 ]} Algunos estudios han vinculado una predisposición genética a la EM con el gen de la MBP, aunque la mayoría no lo ha hecho.

Se ha sugerido una hipótesis de "mimetismo molecular" para la esclerosis múltiple, en la que las células T , esencialmente, confunden la MBP con el herpesvirus humano 6. Investigadores en Estados Unidos crearon un péptido sintético con una secuencia idéntica a la de un péptido del HHV-6. Se han encontrado niveles elevados de MBP en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con infecciones por VIH y signos de encefalopatía, y aunque la MBP no parece ser un marcador diagnóstico sensible de la encefalopatía por VIH, se ha sugerido que podría servir como indicador pronóstico de la progresión de la enfermedad. ^{[ 21 ]} Se ha demostrado que las células T se activaron por este péptido. Estas células T activadas también reconocieron e iniciaron una respuesta inmune contra una secuencia peptídica sintética idéntica a parte de la MBP humana. Durante su investigación, encontraron que los niveles de estas células T de reactividad cruzada están significativamente elevados en pacientes con esclerosis múltiple. ^{[ 22 ]}

Algunas investigaciones han demostrado que inocular a un animal con MBP para generar una respuesta inmune específica contra esta proteína aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . La permeabilidad se ve incrementada cuando el animal es inoculado contra proteínas no específicas. ^{[ 23 ]}

Se ha implicado una respuesta inmunitaria dirigida a la MBP en la infección letal por rabia . La inoculación de MBP genera un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), lo que permite que las células inmunitarias entren en el cerebro, el principal sitio de replicación del virus de la rabia. En un estudio con ratones infectados con el virus de la rabia del murciélago de pelo plateado (SHBRV), la tasa de mortalidad de los ratones tratados con MBP mejoró entre un 20 % y un 30 % con respecto al grupo de control no tratado. Es importante destacar que los ratones sanos no infectados tratados con MBP mostraron un aumento en la tasa de mortalidad de entre el 0 % y el 40 %. ^{[ 24 ]}

Se ha demostrado que la proteína básica de mielina interactúa in vivo con la proteína proteolipídica 1 , ^{[ 25 ] [ 26 ]} e in vitro con la calmodulina , la actina , la tropomiosina , la tubulina , la clatrina , la 2',3'-nucleótido cíclico 3'-fosfodiesterasa y múltiples moléculas del sistema inmunitario . ^{[ 14 ]}

• Contenido multimedia relacionado con las proteínas básicas de la mielina en Wikimedia Commons.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02686 (proteína básica de mielina) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .