Paraptosis

La paraptosis (del griego παρά para , "relacionado con" y apoptosis ) es un tipo de muerte celular programada , morfológicamente distinta de la apoptosis y la necrosis . Las características definitorias de la paraptosis son la vacuolización citoplasmática , independiente de la activación e inhibición de la caspasa , y la falta de morfología apoptótica. La paraptosis carece de varias de las características distintivas de la apoptosis, como la formación de ampollas en la membrana , la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear . Al igual que la apoptosis y otros tipos de muerte celular programada, la célula participa en la causa de su propia muerte, y se requiere la expresión genética . Esto contrasta con la necrosis, que es la muerte celular no programada que resulta de una lesión a la célula.

Se ha encontrado paraptosis en algunas muertes celulares neurodegenerativas y de desarrollo , así como también inducida por varios medicamentos contra el cáncer .

El Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular no reconoció la paraptosis como una forma de muerte celular en su artículo de revisión de 2018. El uso de este término fue desaconsejado explícitamente por el Comité en su revisión de 2012 ^{[1] .}

El primer uso informado del término "paraptosis" fue realizado por Sabina Sperandio et al. en 2000. El grupo utilizó el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) humano para estimular la muerte celular en células 293T y fibroblastos embrionarios de ratón , observando diferencias distintivas con otras formas de muerte celular. Acuñaron el término "paraptosis", derivado de la preposición griega para , que significa al lado o relacionado con, y apoptosis . ^{[2] [3]}

Aunque Sperandio fue el primero en publicar el término paraptosis, no fue la primera vez que se observó una muerte celular con las propiedades de la paraptosis. Términos como "muerte celular citoplasmática" y "muerte celular de tipo 3" se habían utilizado anteriormente para describir estas formas de muerte celular. Estas formas son muy similares a la paraptosis morfológicamente, y es posible que algunos casos de muerte celular descritos originalmente como una de estas formas sean casos de paraptosis. ^{[2] [4]}

La paraptosis es una forma de muerte celular programada de tipo III con una combinación única de ciertas características apoptóticas y necróticas. La paraptosis no muestra fragmentación nuclear , formación de cuerpos apoptóticos o demostración definitiva de condensación de cromatina, todas ellas características de la apoptosis. En cambio, la paraptosis muestra una vía de muerte celular algo primitiva, ^[5] comparable a la necrosis, que incluye la formación característica de vacuolas citoplasmáticas y una hinchazón mitocondrial tardía ^[2] y aglutinación. ^[6] La cantidad y el tamaño de las vacuolas aumentan con el tiempo. Finalmente, el tamaño de las vacuolas alcanza un punto sin retorno y la célula no puede recuperarse. ^[6]

De manera similar a la apoptosis, se pueden utilizar técnicas de tinción para identificar células paraptóticas resaltando la translocación de fosfatidilserina desde el foliolo citoplasmático (interno) de la membrana plasmática a la superficie celular o foliolo externo. ^[7]

Los cambios morfológicos de la paraptosis son similares a los cambios morfológicos experimentados durante el desarrollo del sistema nervioso . ^[2]

Casi inmediatamente, se pueden observar a través de microscopía óptica reordenamientos estructurales importantes, como células redondeadas, reorganización citoplasmática y vacuolización de células que experimentan paraptosis. ^[8] Hay un agrandamiento físico de las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Esta apariencia hinchada se puede atribuir al desequilibrio iónico intracelular y la lisis osmótica final . Una vez roto, se liberan partículas y sustancias, incluidas: (1) grupo de alta movilidad B-1 ( HMGB1 ) ^[9] (2) proteínas de choque térmico ^[10] y (3) varias otras proteasas . Estas sustancias son "señales de peligro" y dan lugar a inflamación. ^[11]

Si bien se sabe que ciertas plantillas de muerte celular programada dependen de la síntesis de proteínas de novo , la muerte celular paraptótica inducida por IGFIR-IC en células 293T es disuadida por actinomicina D y cicloheximida , lo que demuestra una dependencia de la transcripción y la traducción. ^[2]

Se ha determinado que la inducción de la paraptosis está mediada por dos vías de transducción de señales positivas, MAPK y JNK , mediante el uso de IGF-IR a nivel del receptor. Por lo tanto, la paraptosis se puede prevenir inhibiendo las quinasas proteínicas específicas de estas vías. ^[4]

La interacción de AIP1 (a través de su extremo carboxilo terminal ) con las endofilinas puede inducir la formación de vacuolas intracelulares. ^[12] Se determinó que AIP1/Alix era "el primer inhibidor específico" de la paraptosis. ^[4]

También se ha descrito un fenotipo similar a la paraptosis en células de cáncer colorrectal humano después de la sobreactivación de la tirosina quinasa no receptora c-Src, lo que sugiere una posible participación de la señalización de Src en la paraptosis. ^[13]

La muerte celular inducida por IGFIR-IC en células 293T demostró muerte celular sin actividad de caspasa asociada. Esto es en comparación con la apoptosis, en la que la proteína proapoptótica Bax indujo la activación de la caspasa y la muerte celular. Además, la investigación encontró que los inhibidores de la caspasa (zVAD.fmk, p53 , BAF), el inhibidor ligado al cromosoma x ( xiap ) y Bcl-xL (de la familia Bcl-2) no previnieron la muerte celular en células 293T cuando fueron inducidos por IGFIR-IC. Por lo tanto, se concluyó que la paraptosis difiere de la apoptosis (muerte celular tipo 1) en que no se ve afectada por los inhibidores de la apoptosis. ^[2]

En la apoptosis, HMGB1 , una proteína de cromatina, se retiene dentro del núcleo para dar lugar a la formación de cuerpos apoptóticos, mientras que en la paraptosis se libera HMGB1. ^[14]

La diferencia más definitoria observada (a partir de abril de 2014) entre la paraptosis y la muerte celular autofágica (muerte celular tipo 2) es la falta en la paraptosis de las vacuolas autofágicas características que se observan en la muerte celular autofágica . ^[2] Como se esperaba, los inhibidores de la muerte celular autofágica (por ejemplo, la 3-metiladenina) son ineficaces para inhibir la paraptosis. ^[8]

Las células experimentan cambios tanto morfológicos como proteómicos cuando experimentan paraptosis. Se han observado cambios en las proteínas mitocondriales, estructurales y de transducción de señales durante la paraptosis. ^[8]

En células en proceso de paraptosis:

La α-tubulina está más concentrada en los endosomas y el Golgi (membrana clara) y es menos abundante en el citosol y la membrana oscura (compuesta por mitocondrias y lisosomas ). ^[8]

La β-tubulina en general disminuye en las fracciones de células paraptóticas. ^[8]

La tropomiosina , al igual que la α-tubulina, muestra una mayor presencia en los endosomas y el aparato de Golgi, mientras que tiene una abundancia disminuida en el citosol y la membrana oscura. ^[8]

La PEBP, o proteína inhibidora de la quinasa Raf (RKIP), disminuye en las células paraptóticas, por lo que la regulación negativa resultante de PEBP y/o otros inhibidores de la quinasa parece indicar la participación en las vías MAPK y JNK , ya que la PEBP disminuida permitiría que los niveles de MAPK y JNK se acumulen lo suficiente como para ser suficientes para inducir la muerte celular. ^[8]

La ATP sintasa está compuesta por múltiples subunidades y se encuentra en las mitocondrias. Cuando se produce paraptosis, se demostraron mayores cantidades de la subunidad ß de la ATP sintasa en P20. ^[8]

La tinción mitocondrial revela que las células paraptóticas redondeadas con niveles elevados de prohibitina parecen estar experimentando una reorganización de la red mitocondrial. ^[8]

Las células paraptóticas mostraron un aumento de 3,4 veces en la concentración de prohibitina. El aumento de los niveles de prohibitina en conjugación con un estímulo paraptótico puede provocar la muerte celular que no puede ser inhibida por los inhibidores de la caspasa. ^[8]

Se ha demostrado que muchas sustancias anticancerígenas causan paraptosis en una amplia gama de células cancerosas humanas. Esto incluye varios compuestos derivados de fuentes naturales ^{[15] [16]} así como complejos metálicos. ^{[17] [18]} La paraptosis también es un área de interés para la investigación del cáncer como una forma de tratar los cánceres resistentes a la apoptosis. ^{[15] [19]}

Paclitaxel , comúnmente distribuido bajo el nombre comercial Taxol, es un fármaco contra el cáncer que se utiliza para el tratamiento de cánceres de mama y de ovario. En un estudio se demostró que, en concentraciones altas (70 μM), induce una muerte celular similar a la paraptosis y podría ser un mecanismo importante para el tratamiento de cánceres resistentes a la apoptosis. ^[19]

Los investigadores han informado de que el γ-tocotrienol , una forma de vitamina E derivada del aceite de palma, indujo una muerte celular similar a la paraptosis en las células del cáncer de colon . Además de inducir la paraptosis, el γ-tocotrienol también suprimió la vía de señalización de Wnt , que desempeña un papel en el desarrollo de tumores. La combinación de estas dos características podría proporcionar un nuevo mecanismo para tratar el cáncer de colon. ^[16]

Se ha informado que el extracto de ginseng americano al vapor "mata poderosamente las células de cáncer colorrectal". ^[20] Específicamente, los derivados de protopanaxadiol Rg3 y Rh2, son los ginsenósidos clave encontrados en el extracto. ^[20] En líneas celulares de cáncer colorrectal, HCT116 , la vacuolización citosólica ha sido inducida por Rh2. ^[21] Además, la vacuolización inducida por Rh2 fue inhibida por un inhibidor específico de MEK1/2 U0126 , cicloheximida , ^[21] confirmando así dos propiedades características de la paraptosis, la señalización a través de la quinasa MAP y la traducción de proteínas requerida. ^[4] Rh2 también induce un aumento de los niveles de ROS , que activan la vía de señalización de NF-κB , mientras que el bloqueo de ROS con NAC o catalasa previene la activación de la señalización de NF-κB y mejora aún más la muerte celular inducida por Rh2. Esto sugiere un efecto anticancerígeno mejorado por antioxidantes de Rh2. ^[21]

El honokiol , un compuesto derivado de la Magnolia officinalis , puede inducir paraptosis en células de leucemia humana . En la línea celular NB4, la paraptosis fue el principal método de muerte celular. En las células K562 , la apoptosis fue el mecanismo principal, y ocasionalmente se encontró paraptosis. ^[15] Los investigadores afirmaron que esto sugiere que la muerte de las células leucémicas puede ser inducida por múltiples vías. ^[15]

En un experimento, un complejo de fosfina de cobre (I) provocó paraptosis en células de cáncer de colon al inducir estrés del retículo endoplasmático . ^[17] Otro complejo de cobre, el complejo de tioxotriazol de cobre (II) A0, también provocó paraptosis en células de fibrosarcoma HT1080 a través del estrés del retículo endoplasmático y la vacuolización citoplasmática. Junto con los efectos citotóxicos, como un aumento del glutatión oxidado y la prevención de la actividad del proteasoma , A0 impidió la actividad de la caspasa-3, que puede inhibir la apoptosis y provocar la muerte de las células a través de la paraptosis. ^[18]

La actividad del supresor tumoral p53 en mamíferos depende de los niveles de una isoforma de p53, p44. En un experimento con ratones transgénicos que tenían una sobreexpresión de p44, se produjo una hiperactivación de IGF-1R , lo que a su vez provocó un envejecimiento acelerado y la muerte. Los ratones también experimentaron muerte neuronal en áreas del cerebro relacionadas con la formación y recuperación de la memoria. Esta neurodegeneración inducida por IGF-1R fue causada tanto por paraptosis como por muerte celular autofágica. ^[22] El IGF-1R es un área importante de investigación para las enfermedades neurodegenerativas, ya que se han encontrado defectos en la señalización de IGF-1R, incluido el aumento de los niveles de IGF-1R, en los cerebros de pacientes con Alzheimer . ^[23]

Se ha observado muerte celular programada similar a la paraptosis tanto en plantas como en protistos . La muerte apoptótica similar a la que se encuentra en los animales no ocurre en las plantas, debido a que la pared celular de las células vegetales impide la fagocitosis . En un experimento con tabaco, se utilizó bleomicina para introducir roturas de doble cadena en el ADN de las células. Esto luego provocó que las células sufrieran una muerte celular programada con una vacuolización considerable y una ausencia de fragmentación del ADN y de inhibición de la caspasa, similar a la paraptosis. ^[24] Un estudio con el alga Dunaliella viridis demostró la capacidad de los protistos de sufrir muerte celular programada a través de varios tipos, incluyendo paraptosis y apoptosis, dependiendo de diferentes estímulos ambientales. ^[25] Una combinación de estos factores ha llevado a la especulación de que la paraptosis puede ser una forma ancestral de muerte celular programada, conservada en diferentes formas de vida. ^[24]

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