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XIAP

La proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X ( XIAP ), también conocida como proteína inhibidora de la apoptosis 3 ( IAP3 ) y proteína baculoviral que contiene r...

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La proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X ( XIAP ), también conocida como proteína inhibidora de la apoptosis 3 ( IAP3 ) y proteína baculoviral que contiene repeticiones IAP 4 ( BIRC4 ), es una proteína que detiene la muerte celular apoptótica . En los seres humanos, esta proteína (XIAP) es producida por un gen llamado XIAP ubicado en el cromosoma X. [4] [5]

XIAP es un miembro de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP). Las IAP se identificaron inicialmente en baculovirus , pero XIAP es una de las proteínas homólogas que se encuentran en los mamíferos. [6] Se llama así porque fue descubierta por primera vez por un sitio de 273 pares de bases en el cromosoma X. [4] La proteína también se llama proteína similar a IAP humana (hILP), porque no está tan bien conservada como las IAPS humanas: hIAP-1 y hIAP-2 . [4] [7] XIAP es la proteína IAP humana más potente identificada actualmente. [8]

Descubrimiento

La proteína inhibidora de la apoptosis neuronal ( NAIP ) fue el primer homólogo de las IAP baculovirales que se identificó en humanos. [4] Con los datos de secuenciación de NIAP, se descubrió la secuencia genética de un dominio de dedo de zinc RING en el sitio Xq24-25. [4] Mediante PCR y clonación , se encontraron tres dominios BIR y un dedo RING en la proteína, que se conoció como proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X. El tamaño de la transcripción de Xiap es de 9,0 kb, con un marco de lectura abierto de 1,8 kb. [4] El ARNm de Xiap se ha observado en todos los tejidos humanos adultos y fetales "excepto en los leucocitos de sangre periférica". [4] Las secuencias de XIAP llevaron al descubrimiento de otros miembros de la familia IAP.

Estructura

XIAP consta de tres tipos principales de elementos estructurales (dominios). En primer lugar, está el dominio de repetición de IAP baculoviral (BIR) que consta de aproximadamente 70 aminoácidos, que caracteriza a todos los IAP . [8] En segundo lugar, hay un dominio UBA, que permite que XIAP se una a la ubiquitina . En tercer lugar, hay un dominio de unión al zinc, o un "dedo RING carboxi-terminal". [7] XIAP se ha caracterizado con tres dominios BIR amino-terminales seguidos de un dominio UBA y finalmente un dominio RING. [9] Entre los dominios BIR-1 y BIR-2, hay una región de enlace BIR-2 que se cree que contiene el único elemento que entra en contacto con la molécula de caspasa para formar el complejo XIAP/Caspasa-7. [10] En solución, la forma de longitud completa de XIAP forma un homodímero de aproximadamente 114 kDa. [11]

Función

XIAP detiene la muerte celular apoptótica inducida por una infección viral o por la sobreproducción de caspasas . Las caspasas son las enzimas principalmente responsables de la muerte celular. [7] XIAP se une a las caspasas 3 , 7 y 9 y las inhibe . [12] El dominio BIR2 de XIAP inhibe las caspasas 3 y 7, mientras que BIR3 se une a la caspasa 9 y la inhibe . [8] El dominio RING utiliza la actividad de la ligasa de ubiquitina E3 y permite que las IAP catalicen la ubiquinación de sí mismas, la caspasa-3 o la caspasa-7 mediante la degradación a través de la actividad del proteasoma . [13] Sin embargo, las mutaciones que afectan al dedo RING no afectan significativamente la apoptosis , lo que indica que el dominio BIR es suficiente para la función de la proteína. [7] Al inhibir la actividad de la caspasa-3 y la caspasa-7, el dominio BIR2 de XIAP se une al surco del sustrato del sitio activo, bloqueando el acceso del sustrato proteico normal que provocaría apoptosis. [13] [14]

Las caspasas son activadas por el citocromo c , que se libera al citosol por las mitocondrias disfuncionales . [7] Los estudios muestran que XIAP no afecta directamente al citocromo c. [7]

XIAP se distingue de otras IAP humanas porque es capaz de prevenir eficazmente la muerte celular debido a " TNF-α , Fas, luz UV y agentes genotóxicos". [7]


Inhibición de XIAP

La XIAP es inhibida por DIABLO (Smac) y HTRA2 (Omi), dos proteínas que emiten señales de muerte y que son liberadas en el citoplasma por las mitocondrias. [9] Smac/DIABLO, una proteína mitocondrial y regulador negativo de XIAP, puede mejorar la apoptosis al unirse a XIAP y evitar que se una a las caspasas. Esto permite que la actividad normal de la caspasa continúe. El proceso de unión de Smac/DIABLO a XIAP y la liberación de la caspasa requieren un motivo tetrapeptídico conservado. [13]

Importancia clínica

La desregulación de XIAP puede resultar en " cáncer , trastornos neurodegenerativos y autoinmunidad ". [9] Altas proporciones de XIAP pueden funcionar como un marcador tumoral . [8] En el desarrollo del cáncer de pulmón NCI-H460, la sobreexpresión de XIAP no solo inhibe la caspasa, sino que también detiene la actividad del citocromo c ( apoptosis ). En el desarrollo del cáncer de próstata , XIAP es una de las cuatro IAP sobreexpresadas en el epitelio prostático , lo que indica que una molécula que inhiba todas las IAP puede ser necesaria para un tratamiento eficaz. [15] La regulación apoptótica es una función biológica extremadamente importante, como lo demuestra "la conservación de las IAP desde humanos hasta Drosophila ". [4]

Las mutaciones en el gen XIAP pueden provocar un tipo grave y poco frecuente de enfermedad inflamatoria intestinal . [16] Los defectos en el gen XIAP también pueden provocar una enfermedad extremadamente rara llamada enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 2. [ 16] [17] [18]

Interacciones

Se ha demostrado que XIAP interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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