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Tetrapéptido

Un tetrapéptido (ejemplo Val - Gly - Ser - Ala ) con el extremo amino marcado en verde ( L-Valina ) y el extremo carboxilo marcado en azul ( L-Alanina ). Un tetrapéptido es un p...

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Un tetrapéptido (ejemplo Val - Gly - Ser - Ala ) con el extremo amino marcado en verde ( L-Valina ) y el extremo carboxilo marcado en azul ( L-Alanina ).

Un tetrapéptido es un péptido , clasificado como oligopéptido , ya que consta únicamente de cuatro aminoácidos unidos por enlaces peptídicos . Muchos tetrapéptidos son farmacológicamente activos, mostrando a menudo afinidad y especificidad por una variedad de receptores en la señalización proteína-proteína. En la naturaleza se encuentran tanto tetrapéptidos lineales como cíclicos (CTP), estos últimos imitando los giros inversos de las proteínas que suelen estar presentes en la superficie de las proteínas y las dianas farmacológicas. [ 1 ] [ 2 ] Los tetrapéptidos pueden ciclarse mediante un cuarto enlace peptídico u otros enlaces covalentes .

Ejemplos de tetrapéptidos son:

  • La tuftsina ( L -treonil- L -lisil- L -prolil- L -arginina) es un péptido relacionado principalmente con la función del sistema inmunitario .
  • La rigina (glicil- L -glutaminil- L -prolil- L -arginina) es un tetrapéptido con funciones similares a las de la tuftsina.
  • La postina (Lys-Pro-Pro-Arg) es el tetrapéptido N-terminal de la cistatina C y un antagonista de la tuftsina.
  • La endomorfina-1 (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 ) y la endomorfina-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2 ) son amidas peptídicas con la mayor afinidad y especificidad conocidas para el receptor opioide μ .
  • La morficeptina (H-Tyr-Pro-Phe-Pro-NH 2 ) es un péptido casomorfina aislado de la β- caseína .
  • Las exorfinas de gluten A4 (H-Gly-Tyr-Tyr-Pro-OH) y B4 (H-Tyr-Gly-Gly-Trp-OH) son péptidos aislados del gluten .
  • La tirosina-MIF-1 (H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH 2 ) es un modulador opioide endógeno.
  • La tetragastrina ( N -((fenilmetoxi)carbonil) -L- triptofil- L- metionil- L -aspartil- L- fenilalaninamida) es el tetrapéptido C-terminal de la gastrina . Es el fragmento peptídico más pequeño de la gastrina que posee la misma actividad fisiológica y farmacológica que esta.
  • La kensina (H-Thr-Pro-Arg-Lys-OH) es un péptido anticonceptivo aislado por primera vez de hámsteres hembra .
  • La achatina-I (ácido glicil-fenilalanil-alanil-aspártico) es un tetrapéptido neuroexcitador del caracol gigante africano ( Achatina fulica ).
  • La tentoxina (ciclo( N -metil- L- alanil- L- leucil- N -metil -trans- dehidrofenil-alanil-glicil)) es un tetrapéptido cíclico natural producido por hongos fitopatógenos del género Alternaria .
  • El rapastinel (H-Thr-Pro-Pro-Thr-NH 2 ) es un agonista parcial del receptor NMDA .
  • La toxina HC , ciclo(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo), donde Aeo es ácido 2-amino-8-oxo-9,10-epoxi decanoico, es un factor de virulencia del hongo Cochliobolus carbonum en su huésped, el maíz .
  • Elamipretida , (D-Arg-dimetilTyr-Lys-Phe-NH 2 ) un fármaco candidato que actúa sobre las mitocondrias . [ 3 ] [ 4 ]

Tetrapéptidos cíclicos

Los tetrapéptidos cíclicos son una clase de fármacos que contienen un grupo α-epoxicetona con potencial para alquilar el sitio activo de la HDAC. [ 5 ] El sitio activo de la HDAC, también conocido como histona deacetilasa, son isoenzimas que modulan numerosas señales y vías reguladoras dentro de los sistemas biológicos. Sirven como dianas para el diseño de fármacos. [ 6 ] Si los tetrapéptidos cíclicos alquilaran el sitio activo de la HDAC, desactivarían el bolsillo catalítico de la HDAC. Se ha informado que el tetrapéptido tuftsina (Thr–Lys–Pro–Arg) afecta una amplia variedad de respuestas biológicas en neutrófilos y fagocitos mononucleares, así como la fagocitosis. También se ha informado que un tetrapéptido con la secuencia de aminoácidos RGDS, que proviene del dominio de unión celular de la molécula de fibronectina, es capaz de bloquear la unión de la fibronectina a las células. Basándose en ese informe, pudieron sugerir que el tetrapéptido RGDS es capaz de bloquear la adhesión del EPR a diversos componentes de la matriz extracelular, incluyendo fibronectina, colágeno tipo I, colágeno tipo II, laminina y la membrana basal de la cápsula del cristalino. Mediante cinematografía de lapso de tiempo, se ha demostrado que el tetrapéptido RGDS inhibe la capacidad de las células para contraer colágeno. [ 5 ]

Algunos ejemplos de cómo se utilizan los tetrapéptidos en la investigación científica

Tentoxin

La tentoxina es más conocida como un tetrapéptido cíclico fitotóxico de origen natural que es excretado por hongos de la familia Alternaria alternata . Hasta la fecha, se han publicado cuatro síntesis totales de tentoxina que arrojaron rendimientos totales muy bajos. Estos bajos rendimientos se debieron principalmente a la introducción del aminoácido deshidro, más específicamente al paso de ciclación. Se desarrolló un método para introducir estereoselectivamente Z-deshidrofenilalanina mediante una reacción de adolización de Erlenmeyer modificada. [ 7 ] Una reacción aldólica es una transformación que se produce por la dimerización de un aldehído (o cetona) a un β-hidroxialdehído (o cetona) mediante la adición α-CH de una molécula reactiva al grupo carbonilo de una segunda molécula reactiva. Esta reacción requiere que al menos uno de los reactivos tenga hidrógenos. [ 8 ] El precursor de la tentoxina, el tetrapéptido lineal (Boc-R1Ala-Leu-R2ΔZPhe-Gly-OMe), se obtuvo a partir de Boc-Leu-Gly-OH con un rendimiento del 72%. Este tetrapéptido lineal con carbono-14 se utilizó para estudiar los cuatro reactivos de ciclación: DPPA, DCC-PfpOH, HBTU y HATU. Al hacerlo, se obtuvo la tentoxina con un rendimiento de ciclación del 81%. [ 7 ]

Inhibidor de tetrapéptido

Para comprender mejor los mecanismos que se utilizan para regular la activación de las caspasas, se realizó un estudio para identificar las condiciones que potencialmente conducirían a una inducción de apoptosis lo más completa y sincrónica posible utilizando un inhibidor tetrapéptido. Esto se logró utilizando células HL-60, que son una línea celular promielocítica humana, para demostrar que tanto la anisomicina como el geranilgeraniol son capaces de inducir apoptosis en aproximadamente el 80% de las células en dos horas. [ 9 ] La anisomicina es un inhibidor de la traducción que es secretado por Streptomyces spp., activa fuertemente las quinasas de proteínas activadas por mitógenos activadas por estrés, JNK/SAPK y p38/RK en células de mamíferos. Esto da como resultado la rápida inducción de genes inmediatos tempranos dentro de la nucleasa. [ 10 ] El geranilgeraniol es un alcohol diterpénico que se utiliza para ingredientes de perfumes y como materia prima para la síntesis de vitaminas tales como; Vitamina A y E. También se ha informado que previene la inhibición de la formación de osteoclastos, así como la resorción ósea in vitro. Además, ha demostrado inducir potenciales anticancerígenos, antitumorales y antileishmaniales. [ 11 ]

La inducción de apoptosis en las células HL-60 se acompaña del procesamiento de la activación de la caspasa-3 y, potencialmente, de la caspasa-2. Se añadió benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-(OMe)-fluoromethylketone (zVAD.fmk), un tetrapéptido inhibidor de caspasas, para prolongar la inducción de apoptosis provocada por cualquiera de los agentes. Esto también permitió que algunas células continuaran creciendo hasta 72 horas después del tratamiento. Este método fue fundamental para el estudio, ya que permitió comprender mejor los mecanismos de la apoptosis. [ 9 ]

Nuevo adyuvante para vacunas

Se informó sobre un nuevo adyuvante de vacuna cuyo propósito es provocar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares. Este adyuvante de vacuna se encontró a partir de un hidrogel supramolecular de un D-tetrapéptido autoensamblable. Trabajos pioneros previos han encontrado que los péptidos autoensamblables pueden servir como vacunas autoadyuvadas a través de la conjugación covalente de antígenos peptídicos o proteicos, pero que no pueden provocar fuertes respuestas de células T CD8^+. [ 12 ] Sin embargo, en un estudio reciente se ha encontrado que el derivado de L-péptido autoensamblable (Nap-GFFY-NMe, tetrapéptido de GFFY modificado con ácido naftilacético con un grupo metilamida C-terminal) que se formó a partir de la fosfatasa, podría coensamblarse con moléculas de ADN del VIH y generar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares contra el VIH. Se ha informado que la síntesis a gran escala del precursor fosforilado (Nap-GFFpY-NMe o Nap-GFFpY-OMe (tetrapéptido fosforilado de GFFpY modificado con ácido naftilacético con grupo éster metílico C-terminal)) es extremadamente difícil. También se ha informado que la necesidad de activación enzimática podría causar efectos secundarios, incluyendo problemas de reproducibilidad y variación en la composición. [ 12 ] Si logran desarrollar un hidrogel peptídico como adyuvante de vacuna que contenga una estructura molecular bien definida y un modo de formulación muy simple, sería muy prometedor.

Trapoxina

Estructura común de un tetrapéptido.

La trapoxina (ciclo-(L-fenilalanil-L-fenilalanil-D-pipecolinil-L-2-amino-8-oxo-9,10-epoxi-decanoil)) es un tetrapéptido cíclico antitumoral. En un estudio previo, se descubrió que este producto fúngico puede inducir la reversión morfológica de fibroblastos NIH3T3 transformados por sis. También se observó que la trapoxina puede provocar la acumulación de histonas centrales altamente acetiladas en diversas líneas celulares de mamíferos. Se realizaron experimentos in vitro y se encontró que una baja concentración de trapoxina podía inhibir irreversiblemente la desacetilación de las moléculas de histonas acetiladas . El estudio indicó que esto podría deberse a la reducción química de un grupo epóxido presente en la trapoxina, lo que anularía por completo su actividad inhibitoria. Esto sugiere que la trapoxina se une covalentemente a la histona desacetilasa a través del epóxido. Por el contrario, la inhibición por tricostatina A, un conocido inhibidor potente de la histona deacetilasa, podría ser reversible. A pesar de que sus modos de inhibición son diferentes, la trapoxina y la tricostatina A tuvieron efectos biológicos casi idénticos sobre el ciclo celular. Los efectos in vivo comúnmente inducidos por estos agentes podrían atribuirse a la hiperacetilación de histonas resultante de la inhibición de la histona deacetilasa, lo cual fue fuertemente sugerido por los resultados. [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Arbor S, Marshall GR (febrero de 2009). "Una biblioteca virtual de tetrapéptidos cíclicos restringidos que imita las cuatro orientaciones de la cadena lateral para más de la mitad de los giros inversos en el banco de datos de proteínas". Journal of Computer-Aided Molecular Design . 23 (2): 87– 95. Bibcode : 2009JCAMD..23...87A . doi : 10.1007/s10822-008-9241-4 . PMID 18797997. S2CID 18856619 .  
  2. ↑ Arbor S, Kao J, Wu Y, Marshall GR (2008). "c[D-pro-Pro-D-pro-N-metil-Ala] adopta una conformación rígida que sirve como andamiaje para imitar giros inversos". Biopolymers . 90 (3): 384– 393. doi : 10.1002/bip.20869 . PMID 17941003 . S2CID 22774007 .  
  3. ↑ "Elamipretida" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 24 de abril de 2017 .
  4. ↑ Kloner RA, Shi J, Dai W (febrero de 2015). "Nuevas terapias para reducir el remodelado ventricular izquierdo post-miocárdico" . Annals of Translational Medicine . 3 (2): 20. doi : 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.13 . PMC 4322169. PMID 25738140 .  
  5. 1 2 Chakravarty S, Bhat UA, Reddy RG, Gupta P, Kumar A (enero de 2021). «Inhibidores de la histona deacetilasa y trastornos psiquiátricos». Epigenética en psiquiatría . Academic Press. págs. 657–699 . doi : 10.1016/B978-0-12-417114-5.00025-5 . ISBN  9780124171145. S2CID 82170091 . 
  6. ↑ Osko JD, Christianson DW (2019). «Métodos para la expresión, purificación y cristalización de complejos inhibidor-histona deacetilasa 6». Modificaciones postraduccionales que modulan la actividad enzimática . Methods in Enzymology. Vol. 626. pp. 447–474 . doi : 10.1016/bs.mie.2019.06.028 . ISBN   9780128186695. PMC 6941440 . PMID 31606087 .  
  7. 1 2 Loiseau N, Cavelier F, Noel JP, Gomis JM (julio de 2002). "Síntesis de alto rendimiento de tentoxina, un tetrapéptido cíclico". Journal of Peptide Science . 8 (7): 335– 346. doi : 10.1002/psc.393 . PMID 12148783. S2CID 42957097 .  
  8. ↑ Farmer S (2013-10-02). "Reacción aldólica" . Chemistry LibreTexts . Consultado el 2023-11-11 .
  9. 1 2 Polverino AJ, Patterson SD (marzo de 1997). "Activación selectiva de caspasas durante la inducción apoptótica en células HL-60. Efectos de un inhibidor tetrapéptido" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(11): 7013– 7021. doi : 10.1074/jbc.272.11.7013 . PMID 9054391 . 
  10. ↑ Hazzalin CA, Le Panse R, Cano E, Mahadevan LC (abril de 1998). "La anisomicina desensibiliza selectivamente los componentes de señalización implicados en la activación de la quinasa de estrés y la inducción de fos y jun" . Biología Molecular y Celular . 18 (4): 1844– 1854. doi : 10.1128/MCB.18.4.1844 . PMC 121414. PMID 9528756 .  
  11. ↑ Gupta P, Phulara S (2021). "Capítulo 3 - Terpenoides: Tipos y su aplicación". Biotecnología de la producción de terpenoides a partir de fábricas de células microbianas . págs. 47–78 . doi : 10.1016/B978-0-12-819917-6.00006-5 . ISBN  978-0-12-819917-6. S2CID 243578830 . 
  12. 1 2 Luo Z, Wu Q, Yang C, Wang H, He T, Wang Y, et al. (febrero de 2017). "Un potente hidrogel de D-tetrapéptido estimulante de células T CD8 + como un adyuvante de vacuna muy prometedor " . Advanced Materials . 29 (5) 1601776. Bibcode : 2017AdM....2901776L . doi : 10.1002/adma.201601776 . PMID 27859662. S2CID 33587295 .   
  13. ↑ Kijima M, Yoshida M, Sugita K, Horinouchi S, Beppu T (octubre de 1993). "Trapoxin, un tetrapéptido cíclico antitumoral, es un inhibidor irreversible de la histona deacetilasa de mamíferos" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (30): 22429– 22435. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41547-5 . PMID 8226751 .