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Cistatina C

La cistatina C o cistatina 3 (anteriormente gamma trace , post-gamma-globulina o polipéptido básico neuroendocrino), [5] una proteína codificada por el gen CST3 , se utiliza pri...

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La cistatina C o cistatina 3 (anteriormente gamma trace , post-gamma-globulina o polipéptido básico neuroendocrino), [5] una proteína codificada por el gen CST3 , se utiliza principalmente como un biomarcador de la función renal . Recientemente, se ha estudiado por su papel en la predicción de enfermedades cardiovasculares de nueva aparición o deterioro . También parece desempeñar un papel en los trastornos cerebrales que involucran amiloide (un tipo específico de deposición de proteína), como la enfermedad de Alzheimer . En los humanos, todas las células con un núcleo (núcleo celular que contiene el ADN ) producen cistatina C como una cadena de 120 aminoácidos . Se encuentra en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. Es un potente inhibidor de las proteasas lisosomales ( enzimas de una subunidad especial de la célula que descomponen las proteínas) y probablemente uno de los inhibidores extracelulares más importantes de las proteasas de cisteína (impide la descomposición de proteínas fuera de la célula por un tipo específico de enzimas degradantes de proteínas). La cistatina C pertenece a la familia de genes de cistatina tipo 2 .

Papel en la medicina

Función renal

La tasa de filtración glomerular (TFG), un marcador de la salud renal, se mide con mayor precisión inyectando compuestos como inulina , radioisótopos como 51 cromo- EDTA , 125 I-iotalamato, 99m Tc- DTPA o agentes de radiocontraste como iohexol , pero estas técnicas son complicadas, costosas, consumen mucho tiempo y tienen posibles efectos secundarios. [6] [7] La ​​creatinina es el biomarcador más utilizado de la función renal. Es inexacta para detectar insuficiencia renal leve y los niveles pueden variar con la masa muscular, pero no con la ingesta de proteínas. Los niveles de urea pueden cambiar con la ingesta de proteínas. [8] Las fórmulas como la fórmula de Cockcroft y Gault y la fórmula MDRD (ver Función renal ) intentan ajustar estas variables.

La cistatina C tiene un peso molecular bajo (aproximadamente 13,3 kilodaltons ) y se elimina del torrente sanguíneo por filtración glomerular en los riñones. Si la función renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen, los niveles sanguíneos de cistatina C aumentan. Los estudios transversales (basados ​​en un único punto en el tiempo) sugieren que los niveles séricos de cistatina C son una prueba más precisa de la función renal (representada por la tasa de filtración glomerular , GFR) que los niveles séricos de creatinina. [7] [9] Los estudios longitudinales (que siguen la cistatina C a lo largo del tiempo) son escasos, pero algunos muestran resultados prometedores. [10] [11] [12] Aunque los estudios son algo divergentes, la mayoría de los estudios encuentran que los niveles de cistatina C dependen menos de la edad, el género, la etnia, la dieta y la masa muscular en comparación con la creatinina, [13] [14] y que la cistatina C es igual o superior a los otros biomarcadores disponibles en una variedad de diferentes poblaciones de pacientes, incluidos los pacientes diabéticos, en enfermedad renal crónica (ERC) y después del trasplante de riñón. [15] Se ha sugerido que la cistatina C podría predecir el riesgo de desarrollar ERC, lo que indica un estado de disfunción renal "preclínica". [16] Además, el aumento relacionado con la edad en la cistatina C sérica es un poderoso predictor de resultados adversos para la salud relacionados con la edad, incluida la mortalidad por todas las causas, la muerte por enfermedad cardiovascular, la multimorbilidad y el deterioro de la función física y cognitiva. [17] La ​​directriz del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido para la evaluación y el tratamiento de la ERC en adultos concluyó que el uso de cistatina C sérica para estimar la TFG es más específico para los resultados importantes de la enfermedad que el uso de creatinina sérica, y puede reducir el sobrediagnóstico en pacientes con un diagnóstico limítrofe, reduciendo las citas innecesarias, las preocupaciones de los pacientes y la carga general de la ERC en la población. [18]

Los estudios también han investigado la cistatina C como un marcador de la función renal en el ajuste de las dosis de medicamentos. [19] [20]

Se ha informado que los niveles de cistatina C se alteran en pacientes con cáncer, [21] [22] [23] disfunción tiroidea (incluso sutil) [24] [25] [26] y terapia con glucocorticoides en algunas [27] [28] pero no en todas [29] situaciones. Otros informes han encontrado que los niveles están influenciados por el tabaquismo y los niveles de proteína C reactiva . [30] Sin embargo, la inflamación no causa un aumento en la producción de cistatina C, ya que los procedimientos quirúrgicos electivos, que producen una fuerte respuesta inflamatoria en los pacientes, no cambian la concentración plasmática de cistatina C. [ cita médica requerida ] Los niveles parecen aumentar en la infección por VIH , lo que podría o no reflejar una disfunción renal real. [31] [32] [33] El papel de la cistatina C para monitorear la TFG durante el embarazo sigue siendo controvertido. [34] [35] Al igual que la creatinina, la eliminación de cistatina C a través de vías distintas al riñón aumenta con el empeoramiento de la TFG. [36]

Muerte y enfermedades cardiovasculares

La disfunción renal aumenta el riesgo de muerte y enfermedad cardiovascular. [37] [38] Varios estudios han encontrado que el aumento de los niveles de cistatina C se asocia con el riesgo de muerte, varios tipos de enfermedad cardiovascular (incluyendo infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , insuficiencia cardíaca , enfermedad arterial periférica y síndrome metabólico ) y envejecimiento saludable. [ cita requerida ] [ aclaración necesaria ] Algunos estudios han encontrado que la cistatina C es mejor en este sentido que la creatinina sérica o las ecuaciones de TFG basadas en creatinina. [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48 ] [ 49 ] [50] Debido a que la asociación de la cistatina C con los resultados a largo plazo ha parecido más fuerte de lo que podría esperarse para la TFG, se ha planteado la hipótesis de que la cistatina C también podría estar relacionada con la mortalidad de una manera independiente de la función renal. [51] De acuerdo con sus propiedades como gen de mantenimiento , se ha sugerido que la cistatina C podría estar influenciada por la tasa metabólica basal . [52]

Propuesta de síndrome de poro encogido

Los coeficientes de cribado glomerular para proteínas plasmáticas de 10-30 kDa en el riñón humano son relativamente altos, con coeficientes entre 0,9 y 0,07. [ cita médica necesaria ] [53] Estos coeficientes de cribado relativamente altos, combinados con la alta producción de ultrafiltrado en la salud, significa que las proteínas menores o iguales a 30 kDa en el plasma normalmente se eliminan principalmente por los riñones y al menos el 85% de la eliminación de cistatina C ocurre en el riñón. [ cita médica necesaria ] [54] Si los poros de la membrana glomerular se encogen, la filtración de moléculas más grandes, por ejemplo, la cistatina C, disminuirá, mientras que la filtración de moléculas pequeñas, como el agua y la creatinina, se verá menos afectada. En este caso, las estimaciones de TFG basadas en cistatina C, eGFR cistatina C , serán inferiores a las estimaciones basadas en creatinina eGFR creatinina , de modo que una condición hipotética, denominada síndrome de poro encogido , se identifica por una baja relación eGFR cistatina C /eGFR creatinina . [ cita médica necesaria ] [55] Este síndrome está asociado con un aumento muy fuerte de la mortalidad. [56]

Trastornos neurológicos

Las mutaciones en el gen de la cistatina 3 son responsables del tipo islandés de angiopatía amiloide cerebral hereditaria , una afección que predispone a hemorragia intracerebral , accidente cerebrovascular y demencia . [57] [58] La afección se hereda de manera dominante . La cistatina C monomérica forma dímeros y oligómeros mediante intercambio de dominios [59] y se han determinado las estructuras tanto de los dímeros [60] como de los oligómeros [61] .

Dado que la cistatina 3 también se une al amiloide β y reduce su agregación y deposición, es un objetivo potencial en la enfermedad de Alzheimer . [62] [63] Aunque no todos los estudios lo han confirmado, la evidencia general está a favor de un papel para CST3 como un gen de susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer. [64] Se ha informado que los niveles de cistatina C son más altos en sujetos con enfermedad de Alzheimer. [65]

El papel de la cistatina C en la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes (caracterizadas por una pérdida de la vaina nerviosa de mielina) sigue siendo controvertido. [66]

Otros roles

Los niveles de cistatina C disminuyen en las lesiones ateroscleróticas (el llamado "endurecimiento" de las arterias) y aneurismáticas (abultamiento sacular) de la aorta . [67] [68] [69] [70] Los estudios genéticos y de pronóstico también sugieren un papel para la cistatina C. [71] [72] Se cree que la degradación de partes de la pared de los vasos en estas afecciones es el resultado de un desequilibrio entre las proteinasas ( cisteína proteasas y metaloproteinasas de matriz , aumentadas) y sus inhibidores (como la cistatina C, disminuida).

Algunos estudios han analizado el papel de la cistatina C o del gen CST3 en la degeneración macular relacionada con la edad . [73] [74] La cistatina C también se ha investigado como marcador pronóstico en varias formas de cáncer. [75] [76] Su papel en la preeclampsia aún está por confirmar. [77] [78] [79] [80]

Medición de laboratorio

La cistatina C se puede medir en una muestra aleatoria de suero (el líquido de la sangre del que se han extraído los glóbulos rojos y los factores de coagulación ) mediante inmunoensayos como la nefelometría o la turbidimetría con partículas mejoradas . [81] Es una prueba más cara que la creatinina sérica (alrededor de $2 o $3, en comparación con $0,02 a $0,15), que se puede medir con una reacción de Jaffe . [82] [83] [84]

Los valores de referencia difieren en muchas poblaciones y con el sexo y la edad. En diferentes estudios, el intervalo de referencia medio (definido por el percentil 5 y 95 ) estuvo entre 0,52 y 0,98 mg/L. Para las mujeres, el intervalo de referencia medio es de 0,52 a 0,90 mg/L con una media de 0,71 mg/L. Para los hombres, el intervalo de referencia medio es de 0,56 a 0,98 mg/L con una media de 0,77 mg/L. [81] Los valores normales disminuyen hasta el primer año de vida, permaneciendo relativamente estables antes de aumentar de nuevo, especialmente después de los 50 años. [85] [86] [87] Los niveles de creatinina aumentan hasta la pubertad y difieren según el género a partir de entonces, lo que hace que su interpretación sea problemática para los pacientes pediátricos. [86] [88]

En un estudio a gran escala de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de los Estados Unidos , el intervalo de referencia (definido por el 1.º y el 99.º percentil ) estuvo entre 0,57 y 1,12 mg/L. Este intervalo fue de 0,55 a 1,18 para las mujeres y de 0,60 a 1,11 para los hombres. Los negros no hispanos y los mexicano-americanos tenían niveles normales de cistatina C más bajos. [85] Otros estudios han encontrado que en pacientes con una función renal deteriorada, las mujeres tienen niveles de cistatina C más bajos y los negros tienen niveles más altos para la misma TFG. [89] Por ejemplo, los valores de corte de cistatina C para la ERC para una mujer blanca de 60 años serían 1,12 mg/L y 1,27 mg/L en un hombre negro (un aumento del 13%). Para los valores de creatinina sérica ajustados con la ecuación MDRD, estos valores serían de 0,95 mg/dL a 1,46 mg/dL (un aumento del 54%). [90]

Con base en un nivel umbral de 1,09 mg/L (el percentil 99 en una población de 20 a 39 años sin hipertensión, diabetes, microalbuminuria o macroalbuminuria o enfermedad renal crónica de estadio 3 superior), la prevalencia de niveles elevados de cistatina C en los Estados Unidos fue del 9,6% en sujetos de peso normal, aumentando en individuos con sobrepeso y obesos . [91] En los estadounidenses de 60 y 80 años o más, la cistatina sérica aumenta en un 41% y más del 50%. [85]

Biología molecular

La superfamilia de las cistatinas abarca proteínas que contienen múltiples secuencias similares a las cistatinas. Algunos de los miembros son inhibidores activos de la proteasa de cisteína , mientras que otros han perdido o quizás nunca adquirieron esta actividad inhibidora. Hay tres familias inhibidoras en la superfamilia, incluidas las cistatinas de tipo 1 (estefinas), las cistatinas de tipo 2 y los quininógenos . Las proteínas de cistatina de tipo 2 son una clase de inhibidores de la proteasa de cisteína que se encuentran en una variedad de fluidos y secreciones humanas, donde parecen proporcionar funciones protectoras. El locus de cistatina en el brazo corto del cromosoma 20 contiene la mayoría de los genes y pseudogenes de cistatina de tipo 2 .

El gen CST3 se encuentra en el locus de la cistatina y comprende 3 exones (regiones codificantes, a diferencia de los intrones , regiones no codificantes dentro de un gen), que abarcan 4,3 pares de kilobases . Codifica el inhibidor extracelular más abundante de las proteasas de cisteína. Se encuentra en altas concentraciones en los fluidos biológicos y se expresa en prácticamente todos los órganos del cuerpo (CST3 es un gen de mantenimiento ). Los niveles más altos se encuentran en el semen , seguido de la leche materna , las lágrimas y la saliva . La secuencia líder hidrofóbica indica que la proteína se secreta normalmente. Hay tres polimorfismos en la región promotora del gen, lo que da como resultado dos variantes comunes. [92] Varios polimorfismos de un solo nucleótido se han asociado con niveles alterados de cistatina C. [93]

La cistatina C es una proteína básica no glicosilada ( punto isoeléctrico a pH 9,3 ). La estructura cristalina de la cistatina C se caracteriza por una hélice alfa corta y una hélice alfa larga que se encuentra a través de una gran lámina beta antiparalela de cinco hebras . Al igual que otras cistatinas de tipo 2, tiene dos enlaces disulfuro . Alrededor del 50% de las moléculas llevan una prolina hidroxilada . La cistatina C forma dímeros (pares de moléculas) intercambiando subdominios; en el estado emparejado, cada mitad está formada por la hélice alfa larga y una hebra beta de un compañero, y cuatro hebras beta del otro compañero. [94]

Historia

La cistatina C fue descrita por primera vez como "gamma-traza" en 1961 como una proteína traza junto con otras (como la beta-traza) en el líquido cefalorraquídeo y en la orina de personas con insuficiencia renal . [95] Grubb y Löfberg informaron por primera vez su secuencia de aminoácidos. [95] Observaron que aumentaba en pacientes con insuficiencia renal avanzada . [96] Grubb y colaboradores la propusieron por primera vez como una medida de la tasa de filtración glomerular en 1985. [97] [98]

En un estudio publicado en la edición del 5 de julio de 2012 del New England Journal of Medicine se determinó que el uso de creatinina sérica y cistatina C era muy eficaz para reflejar con precisión la TFG. [99]

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