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célula de Paneth

Las células de Paneth son células del epitelio del intestino delgado , junto con las células caliciformes , los enterocitos y las células enteroendocrinas . [ 1 ] Algunas tambié...

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Las células de Paneth son células del epitelio del intestino delgado , junto con las células caliciformes , los enterocitos y las células enteroendocrinas . [ 1 ] Algunas también se pueden encontrar en el ciego y el apéndice . Se encuentran intercaladas entre las células madre intestinales en las glándulas intestinales (también llamadas criptas de Lieberkühn ) y debajo de los grandes gránulos eosinofílicos refringentes que ocupan la mayor parte de su citoplasma .

Cuando se exponen a bacterias o antígenos bacterianos , las células de Paneth secretan diversos compuestos antimicrobianos (en particular, defensinas y lisozima ) que son importantes para la inmunidad y la defensa del huésped, hacia la luz de la glándula intestinal, contribuyendo así al mantenimiento de la barrera gastrointestinal mediante el control de las bacterias entéricas. Por lo tanto, las células de Paneth desempeñan un papel en el sistema inmunitario innato .

Las células de Paneth reciben su nombre del patólogo del siglo XIX Joseph Paneth .

Estructura

El tracto gastrointestinal está compuesto por numerosos tipos de células importantes para la activación inmunitaria y las defensas de la barrera cutánea. El epitelio gastrointestinal está formado por enterocitos, células caliciformes, células de Paneth, células enteroendocrinas, células en penacho y células madre. En cambio, la lámina propia está compuesta por células inmunitarias como células dendríticas, linfocitos T y macrófagos.

Las células de Paneth se encuentran en todo el intestino delgado y el apéndice, en la base de las glándulas intestinales . [ 2 ] Hay un aumento en el número de células de Paneth hacia el final del intestino delgado. [ 3 ] Al igual que otros linajes de células epiteliales en el intestino delgado, las células de Paneth se originan en la región de células madre cerca de la base de la glándula. [ 4 ] Hay en promedio de 5 a 12 células de Paneth en cada cripta del intestino delgado. [ 5 ]

A diferencia de otros tipos de células epiteliales, las células de Paneth migran hacia abajo desde la región de células madre y se asientan justo al lado de ella. [ 4 ] Esta estrecha relación con la región de células madre sugiere que las células de Paneth son importantes para defender a las células madre glandulares del daño microbiano, [ 4 ] aunque su función no se conoce por completo. [ 2 ] Además, entre los cuatro linajes celulares intestinales mencionados, las células de Paneth son las que viven más tiempo (aproximadamente 57 días). [ 6 ]

Función

Las células de Paneth secretan péptidos y proteínas antimicrobianas, que son "mediadores clave de las interacciones huésped-microbio, incluyendo el equilibrio homeostático con la microbiota colonizadora y la protección inmunitaria innata contra patógenos entéricos". [ 7 ]

Las criptas del intestino delgado albergan células madre que sirven para reponer constantemente las células epiteliales que mueren y se pierden de las vellosidades . [ 7 ] Las células de Paneth sostienen la barrera física del epitelio al proporcionar señales esenciales del nicho a sus células madre intestinales vecinas . La protección y estimulación de estas células madre es esencial para el mantenimiento a largo plazo del epitelio intestinal , en el que las células de Paneth desempeñan un papel fundamental. [ 8 ]

Las células de Paneth muestran secreción merocrina , es decir, secreción por exocitosis . [ 9 ]

Detección de la microbiota

Las células de Paneth se estimulan para secretar defensinas cuando se exponen a bacterias (tanto Gram positivas como Gram negativas ), o a productos bacterianos como lipopolisacárido , ácido lipoteicoico , muramil dipéptido y lípido A. [ 10 ] También se estimulan mediante la señalización colinérgica que normalmente precede a la llegada de alimentos que potencialmente pueden contener una nueva carga bacteriana. [ 10 ]

Las células de Paneth detectan bacterias mediante la activación del receptor tipo Toll (TLR) dependiente de MyD88 , lo que desencadena una acción antimicrobiana. [ 11 ] Por ejemplo, la investigación mostró que en los gránulos secretores, las células de Paneth murinas y humanas expresan altos niveles de TLR9 . El TLR9 reacciona a CpG-ODN y oligonucleótidos no metilados, patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) típicos del ADN bacteriano. La internalización de estos PAMP y la activación del TLR9 conducen a la degranulación y liberación de péptidos antimicrobianos y otras secreciones. [ 12 ] Sorprendentemente, las células de Paneth murinas no expresan transcritos de ARNm para TLR4 . [ 5 ]

secreciones antimicrobianas

Las principales moléculas de defensa secretadas por las células de Paneth son las alfa-defensinas , conocidas como criptidinas en ratones. [ 13 ] Estos péptidos poseen dominios hidrofóbicos y con carga positiva que pueden interactuar con los fosfolípidos de las membranas celulares . Esta estructura permite que las defensinas se inserten en las membranas, donde interactúan entre sí para formar poros que alteran la función de la membrana, provocando la lisis celular. Debido a la mayor concentración de fosfolípidos con carga negativa en las membranas bacterianas en comparación con las de las células de vertebrados , las defensinas se unen preferentemente a las células bacterianas y las dañan, preservando así las células que protegen. [ 14 ]

Las células de Paneth humanas producen dos α-defensinas conocidas como α-defensina humana HD-5 (DEFA5) y HD-6 (DEFA6) . [ 15 ] La HD-5 tiene un amplio espectro de actividad bactericida contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como contra hongos ( Listeria monocytogenes , Escherichia coli , Salmonella typhimurium y Candida albicans ). [ 5 ] La actividad antimicrobiana de la HD-6 consiste en autoensamblarse en redes extracelulares que atrapan bacterias en el intestino, impidiendo así su translocación a través de la barrera epitelial. [ 16 ]

Las células de Paneth humanas también producen otros AMP, como la lisozima , la fosfolipasa A2 secretora y la proteína IIIA derivada de los islotes regeneradores . [ 17 ] La ​​lisozima es una enzima antimicrobiana que disuelve las paredes celulares de muchas bacterias, y la fosfolipasa A2 es una enzima especializada en la lisis de los fosfolípidos bacterianos . [ 10 ] Este conjunto de moléculas secretoras proporciona a las células de Paneth un potente arsenal contra un amplio espectro de agentes, incluyendo bacterias, hongos e incluso algunos virus con envoltura . [ 18 ]

autofagia secretora

Durante la secreción convencional de proteínas, estas se transportan a través del complejo RE-Golgi, se empaquetan en gránulos secretores y se liberan al espacio extracelular. Si los patógenos invasores alteran el aparato de Golgi , provocando una alteración en la secreción de proteínas antimicrobianas por las células de Paneth, existe una vía de secreción alternativa: se ha demostrado que la lisozima puede redirigirse mediante autofagia secretora . En la autofagia secretora, la carga se transporta en una vesícula LC3+ y se libera en la membrana plasmática , evitando así el complejo RE-Golgi. No todas las bacterias inducen la autofagia secretora: las bacterias comensales, por ejemplo, no causan la degradación del Golgi y, por lo tanto, no desencadenan la autofagia secretora de la lisozima . Se cree que una disfunción en la autofagia secretora es un posible factor contribuyente a la enfermedad de Crohn. [ 19 ]

Función fagocítica

Las células de Paneth mantienen la salud del intestino actuando como macrófagos ; se ha demostrado que eliminan las células moribundas mediante la captación de células apoptóticas. La función fagocítica de las células de Paneth se descubrió mediante una serie de experimentos, uno de los cuales utilizó ratones irradiados con una dosis baja de Cesio-137 (137Cs), imitando la quimioterapia a la que se someten los pacientes con cáncer. [ 20 ] Estos hallazgos pueden ser significativos para abordar los efectos secundarios que sufren los pacientes con cáncer cuya salud intestinal se ve afectada por la quimioterapia: aproximadamente el 40 % de todos los pacientes con cáncer experimentan mucositis gastrointestinal (GI) durante su tratamiento, cifra que aumenta al 80 % en pacientes que reciben irradiación abdominal o pélvica . [ 21 ]

Mantenimiento del epitelio

Las células de Paneth participan en las vías de señalización Wnt y Notch , que regulan la proliferación de células madre intestinales y enterocitos , necesarios para la renovación del epitelio. Expresan los ligandos canónicos de Wnt: Wnt3a , Wnt9b y Wnt11 , que se unen a los receptores Frizzled en las células madre intestinales para impulsar la señalización de β-catenina / Tcf . Las células de Paneth también son una fuente importante de los ligandos de Notch DLL1 y DLL4 , que se unen a los receptores Notch1 y Notch2 en las células madre intestinales y los progenitores de enterocitos . [ 8 ]

Sin embargo, recientemente se ha descubierto que el potencial regenerativo de las células epiteliales intestinales disminuye con el tiempo como resultado de la secreción de la proteína Notum por las células de Paneth envejecidas . Notum es un inhibidor extracelular de la señalización Wnt. Si se inhibe la secreción de Notum, el potencial regenerativo del epitelio intestinal podría aumentar. [ 22 ]

Zinc

Se ha establecido que el zinc es esencial para la función de las células de Paneth. Un defecto en el transportador de Zn (ZnT)2 altera la función de las células de Paneth al causar una secreción de gránulos descoordinada. Los ratones que carecen del transportador (ZnT)2 no solo presentan una secreción de gránulos deficiente, sino que también sufren una mayor respuesta inflamatoria al lipopolisacárido y son menos capaces de realizar actividad bactericida. [ 23 ] Normalmente, el zinc se almacena en los gránulos secretores y, tras la degranulación, se libera en la luz. Se ha especulado que el almacenamiento de metales pesados ​​contribuye a la toxicidad antimicrobiana directa, ya que el Zn se libera tras la estimulación colinérgica de PC. [ 24 ]

La deficiencia de zinc también está implicada en la disfunción de la α-defensina de las células de Paneth inducida por el alcohol, lo que contribuye a la esteatohepatitis relacionada con el alcohol . El zinc puede estabilizar la α-defensina humana 5 (HD5), responsable de la homeostasis del microbioma. En consonancia con esto, la administración de HD5 puede alterar eficazmente el microbioma (especialmente al aumentar Akkermansia muciniphila) y revertir el daño infligido al microbioma por el consumo excesivo de alcohol. Por otro lado, la deficiencia de zinc en la dieta exacerba el efecto nocivo del alcohol sobre la actividad bactericida de las células de Paneth. [ 25 ]

Importancia clínica

Las células de Paneth anormales con expresión o secreción reducida de defensinas HD-5 y HD-6 (en humanos) y péptidos antimicrobianos están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal . [ 26 ] [ 17 ] Además, varios de los alelos de riesgo de la enfermedad de Crohn están asociados con la disfunción de las células de Paneth y participan en procesos como la autofagia , la respuesta a proteínas mal plegadas y la regulación de la función mitocondrial . [ 17 ]

Se cree que la disfunción de las células de Paneth compromete los péptidos antimicrobianos, lo que conduce a un cambio en la composición de la microbiota e incluso a disbiosis. [ 27 ] Los pacientes con enfermedad de Crohn con un mayor porcentaje de células de Paneth anormales mostraron una diversidad bacteriana significativamente reducida en comparación con los pacientes con un menor porcentaje de células de Paneth anormales, lo que refleja una menor abundancia de microbios antiinflamatorios. [ 28 ] En conjunto, estos hallazgos respaldan la teoría de que la disfunción de las células de Paneth puede conducir a una microbiota disbiótica que, a su vez, podría predisponer a un individuo al desarrollo de la enfermedad de Crohn. [ 17 ] Sin embargo, aún no se ha establecido si la disfunción de las células de Paneth es la causa de la disbiosis o su efecto concomitante. [ 27 ]

enterocolitis necrotizante

Las células de Paneth se desarrollan gradualmente durante la gestación, por lo que los bebés prematuros podrían no tenerlas en cantidad suficiente. Esto los hace vulnerables a la enterocolitis necrotizante . Aproximadamente a la mitad del desarrollo del intestino delgado, la secreción de catelicidina es reemplazada por la secreción de α-defensina. [ 29 ] El intestino delgado del bebé prematuro se encuentra en esta etapa de transición al nacer, lo que lo hace susceptible a lesiones intestinales y, posteriormente, a la enterocolitis necrotizante . [ 18 ] Cabe señalar además que las células de Paneth tempranas no poseen gránulos maduros y completamente funcionales. [ 30 ]

El mecanismo que vincula las células de Paneth con la enterocolitis necrotizante aún no está claro, pero se ha teorizado que una proliferación de Proteobacterias y, más específicamente, de especies de Enterobacteriaceae precede al desarrollo de la enfermedad. [ 31 ] Cuando posteriormente se produce una inflamación, los nitratos pueden ser fermentados por Enterobacteriaceae sp., pero no por anaerobios obligados, que no pueden utilizar nitratos como sustrato de crecimiento. Por lo tanto, las Proteobacterias pueden utilizar esta presión selectiva para competir con los Firmicutes y Bacteroidetes anaerobios obligados , lo que resulta en su sobrecrecimiento y la consiguiente disbiosis. [ 18 ]

Se cree que el proceso comienza cuando el lactante prematuro se expone a antígenos extraños a través de la alimentación con fórmula. Posteriormente, se liberan citocinas inflamatorias, lo que crea un estado más aeróbico que otorga una ventaja competitiva a las Proteobacterias . A medida que el microbioma se vuelve más disbiótico, los mecanismos antiinflamatorios se debilitan, lo que contribuye a un ciclo de inflamación intestinal creciente. La inflamación conduce a una mayor pérdida de densidad y función de las células de Paneth, lo que resulta en el deterioro de la secreción de AMP y la destrucción del nicho de células madre. [ 18 ]

enfermedad del hígado graso no alcohólico

Si bien el papel de las células de Paneth en el síndrome del intestino irritable y la enfermedad de Crohn ha recibido amplia atención, [ 32 ] [ 17 ] se sabe relativamente poco sobre el efecto que tiene el deterioro de las células de Paneth en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica o la enfermedad del hígado graso no alcohólico .

Los modelos murinos indican que la obesidad puede disminuir la secreción de α-defensina de las células de Paneth, lo que conduce a disbiosis . [ 33 ] Y al menos un modelo murino sugiere que cuando los niveles de α-defensina en la luz intestinal se restablecen mediante la administración intravenosa de R-Spondin1 para inducir la regeneración de las células de Paneth, la fibrosis hepática mejora como resultado de la resolución de la disbiosis. Se hipotetiza que las actividades microbicidas selectivas, así como el aumento de Muribaculaceae y la disminución de Harryflintia , contribuyen a la mejora de la fibrogénesis. [ 34 ]

Un estudio describió la inyección de ditizona , que puede alterar los gránulos celulares, en ratones alimentados con una dieta rica en grasas para identificar alteraciones microbianas dirigidas a las células de Paneth. La aplicación de ditizona mejoró la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina inducidas por la dieta rica en grasas y se asoció con una disminución de la gravedad de la esteatosis hepática en estos ratones, posiblemente a través de la modulación del microbioma intestinal mediante el aumento de Bacteroides. Por lo tanto, se ha sugerido que las terapias dirigidas al microbioma podrían desempeñar un papel en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. [ 35 ]

Se necesitan más investigaciones para dilucidar la conexión entre las células de Paneth y el eje intestino-hígado.

Véase también

Referencias

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  34. ↑ Nakamura S, Nakamura K, Yokoi Y, Shimizu Y, Ohira S, Hagiwara M, et al. (marzo de 2023). "La disminución de las α-defensinas de las células de Paneth promueve la fibrosis en un modelo de ratón de esteatohepatitis no alcohólica inducida por una dieta alta en grasas definida por L-aminoácidos deficiente en colina a través de la alteración de la microbiota intestinal" . Scientific Reports . 13 (1) 3953. Bibcode : 2023NatSR..13.3953N . doi : 10.1038/ s41598-023-30997 -y . PMC 9998432. PMID 36894646 .   
  35. ↑ Zhang S, Tun HM, Zhang D, Chau HT, Huang FY, Kwok H, et al. (2022-02-25). "Alivio de la esteatosis hepática: restauración del microbioma intestinal relacionada con ditizona durante la disfunción de las células de Paneth" . Frontiers in Microbiology . 13 813783. doi : 10.3389/fmicb.2022.813783 . PMC 8914291. PMID 35283810 .   

Lecturas adicionales

  • Ganz T (octubre de 1999). "Defensinas y defensa del huésped". Science . 286 ( 5439): 420– 421. doi : 10.1126/science.286.5439.420 . PMID 10577203. S2CID 5526644 .  
  • Ganz T (agosto de 2000). "Células de Paneth: guardianas del criadero de células intestinales". Nature Immunology . 1 (2): 99– 100. doi : 10.1038/77884 . PMID 11248797. S2CID 36784170 .