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PDK4

La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 4, mitocondrial (PDK4) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK4 . [ 5 ] [ 6 ] Codifica una isoenzima d...

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La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 4, mitocondrial (PDK4) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK4 . [ 5 ] [ 6 ] Codifica una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa .

Este gen pertenece a la familia de las proteínas quinasas PDK/BCKDK y codifica una proteína mitocondrial con un dominio de histidina quinasa. Esta proteína se localiza en la matriz mitocondrial e inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa fosforilando una de sus subunidades , lo que reduce la conversión de piruvato , producido a partir de la oxidación de glucosa y aminoácidos , a acetil-CoA y contribuye a la regulación del metabolismo de la glucosa . La expresión de este gen está regulada por glucocorticoides , ácido retinoico e insulina . [ 6 ] La PDK4 aumenta durante la hibernación y ayuda a disminuir el metabolismo y conservar la glucosa al reducir su conversión a acetil-CoA, que ingresa al ciclo del ácido cítrico y se convierte en ATP . [ 7 ]

Estructura

La proteína madura codificada por el gen PDK4 contiene 294 aminoácidos en su secuencia. Para formar la proteína activa, dos de las cadenas polipeptídicas se unen para formar una conformación abierta. [ 6 ] Específicamente, las dos subunidades se unen para formar un bolsillo de unión a nucleótidos; este bolsillo es el objetivo más frecuente de los inhibidores. [ 8 ]

Función

El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, existen tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios de fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, se han identificado cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa que fosforilan estos tres sitios: PDK1 , PDK2 , PDK3 y PDK4. PDK4 no incorpora la mayor cantidad de grupos fosfato por evento catalítico, ya que solo puede fosforilar los sitios 1 y 2; su tasa de fosforilación es menor que la de PDK1, igual a la de PDK3 y mayor que la de PDK2. Cuando se une la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP) , las tasas de fosforilación de las cuatro isoenzimas se ven drásticamente afectadas. El sitio 1 es el más afectado, con una tasa significativamente disminuida. Sin embargo, la actividad general de PDK4 no se ve afectada. [ 9 ]

Regulación

Como reguladores primarios de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrictamente regulada por una miríada de factores que incluyen los factores de transcripción Sp1 y el factor de unión a la caja CCAAT (CBF). El ácido retinoico mejora la transcripción de PDK4 al permitir que los miembros de la familia del receptor de ácido retinoico recluten coactivadores transcripcionales a los elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE) en el promotor de PDK4 . La transcripción también aumenta al inhibir las histonas deacetilasas inhibitorias (HDAC) usando tricostatina A (TSA). [ 10 ] La rosiglitazona , una tiazolidinediona conocida por activar la vía de biogénesis del glicerol , aumenta la transcripción del ARNm de PDK4 en el tejido adiposo blanco , pero no en el hígado ni en el tejido muscular. [ 11 ] El receptor farnesoide X , o FXR, suprime la glucólisis y mejora la oxidación de ácidos grasos al aumentar la expresión de PDK4 e inactivar el complejo PDH. [ 12 ] Otros factores, como la insulina , regulan negativamente la transcripción de ARNm de PDK2 y PDK4 . Esto se realiza a través de una vía propuesta dependiente de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). De hecho, incluso cuando las células se exponen a dexametasona para aumentar la expresión de ARNm, la insulina bloquea este efecto. [ 13 ] Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas también regulan la expresión; se encontró que PPAR alfa y delta regulan positivamente el ARNm de PDK4 , pero la activación de PPAR gamma regula negativamente la expresión. [ 14 ]

Importancia clínica

PDK4 es relevante en diversas afecciones clínicas. El ayuno a corto plazo induce un aumento de la transcripción de PDK4 de aproximadamente 10 veces. [ 15 ] Tras la realimentación, la transcripción de PDK4 aumentó aún más, un resultado sorprendente, de aproximadamente 50 veces con respecto a los niveles previos al inicio del ayuno. [ 16 ] Este efecto también puede observarse a largo plazo. PDK4 se sobreexpresa en el músculo esquelético en la diabetes tipo 2 , lo que resulta en una utilización deficiente de la glucosa. [ 17 ] En pacientes postobesos, hay una disminución significativa en la expresión de ARNm de PDK4 , junto con una mayor captación de glucosa; esto probablemente se deba a la regulación negativa de PDK4 por la insulina. Esto corrobora el concepto de que una menor disponibilidad de ácidos grasos libres afecta el metabolismo de la glucosa mediante la regulación del complejo PDH. [ 18 ] De hecho, se ha demostrado que una regulación negativa insuficiente del ARNm de PDK en individuos resistentes a la insulina podría ser una causa del aumento de la expresión de PDK que conduce a una oxidación deficiente de la glucosa seguida de una mayor oxidación de ácidos grasos. [ 19 ]

Se ha demostrado que el ejercicio también induce cambios en este gen, y que los cambios transitorios pueden tener un efecto acumulativo a lo largo de muchas sesiones de ejercicio. El ARNm de PDK4 , junto con PPARGC1A , aumenta en ambos tipos de tejido muscular después del ejercicio. [ 20 ] [ 21 ]

Estos efectos metabólicos pueden observarse en otras afecciones. Se ha demostrado que la hipoxia induce la expresión del gen PDK4 a través del mecanismo ERR gamma . [ 22 ] Por el contrario, la expresión de PDK4 disminuye en el tejido muscular cardíaco durante la insuficiencia cardíaca. [ 23 ]

Cáncer

El papel omnipresente de este gen lo hace implicado en diversas patologías, incluido el cáncer. Un metabolito, el butirato , induce la hiperacetilación de las histonas alrededor del gen PDK4 . Esto se asocia con un mayor nivel de transcripción del ARNm de PDK4 , revirtiendo así la regulación negativa de PDK4 en las células de carcinoma de colon. En las células de cáncer de colon humano, la inhibición del complejo PDH limita la tasa metabólica y regula el metabolismo de la glutamina , inhibiendo parcialmente el crecimiento celular. [ 24 ] Sin embargo, también se ha demostrado que PDK4 promueve la tumorigénesis y la proliferación a través de una vía diferente: la cascada de señalización CREB - RHEB - mTORC1 . [ 25 ]

Mapa interactivo de la ruta

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  1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000004799 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000019577 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (dic. 1995). "Diversidad de la familia de genes de la piruvato deshidrogenasa quinasa en humanos" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28989– 94. doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431 . 
  6. 1 2 3 "Gen Entrez: PDK4 piruvato deshidrogenasa quinasa, isoenzima 4" .
  7. ↑ Andrews MT, Squire TL, Bowen CM, Rollins MB (julio de 1998). "La utilización de carbono a bajas temperaturas está regulada por una nueva actividad genética en el corazón de un mamífero hibernante" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (14): 8392–7 . Bibcode : 1998PNAS...95.8392A . doi : 10.1073 / pnas.95.14.8392 . PMC 20986. PMID 9653197 .  
  8. ↑ Kukimoto-Niino M, Tokmakov A, Terada T, Ohbayashi N, Fujimoto T, Gomi S, Shiromizu I, Kawamoto M, Matsusue T, Shirouzu M, Yokoyama S (septiembre de 2011). "Estructuras unidas a inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 humana". Acta Crystallographica Sección D. 67 ( Pt 9): 763–73 . doi : 10.1107/S090744491102405X . PMID 21904029 . 
  9. ↑ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2001). "Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación en múltiples sitios" . The Biochemical Journal . 358 (Pt 1): 69–77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  10. ↑ Kwon HS, Huang B, Ho Jeoung N, Wu P, Steussy CN, Harris RA (2006). "Los ácidos retinoicos y la tricostatina A (TSA), un inhibidor de la histona deacetilasa, inducen la expresión del gen de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4) humana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1759 ( 3– 4): 141– 51. doi : 10.1016/j.bbaexp.2006.04.005 . PMID 16757381 . 
  11. ↑ Cadoudal T, Distel E, Durant S, Fouque F, Blouin JM, Collinet M, Bortoli S, Forest C, Benelli C (septiembre de 2008). " Piruvato deshidrogenasa quinasa 4: regulación por tiazolidinedionas e implicación en la gliceroneogénesis en el tejido adiposo" . Diabetes . 57 (9): 2272–9 . doi : 10.2337/db08-0477 . PMC 2518477. PMID 18519799 .  
  12. ↑ Savkur RS, Bramlett KS, Michael LF, Burris TP (abril de 2005). "Regulación de la expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa por el receptor farnesoide X". Biochemical and Biophysical Research Communications . 329 (1): 391–6 . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.01.141 . PMID 15721319 . 
  13. ↑ Kwon HS, Huang B, Unterman TG, Harris RA (abril de 2004). "La proteína quinasa B-alfa inhibe la inducción del gen de la piruvato deshidrogenasa quinasa-4 humana por la dexametasona mediante la inactivación de los factores de transcripción FOXO" . Diabetes . 53 (4): 899–910 . doi : 10.2337/diabetes.53.4.899 . PMID 15047604 . 
  14. ↑ Abbot EL, McCormack JG, Reynet C, Hassall DG, Buchan KW, Yeaman SJ (junio de 2005). "Regulación divergente de la expresión génica de isoformas de la piruvato deshidrogenasa quinasa en células musculares humanas cultivadas" . The FEBS Journal . 272 ​​(12): 3004–14 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04713.x . PMID 15955060. S2CID 21366281 .  
  15. ↑ Spriet LL, Tunstall RJ, Watt MJ, Mehan KA, Hargreaves M, Cameron-Smith D (junio de 2004). "Activación de la piruvato deshidrogenasa y expresión de la quinasa en el músculo esquelético humano durante el ayuno". Journal of Applied Physiology . 96 (6): 2082–7 . doi : 10.1152/japplphysiol.01318.2003 . PMID 14966024. S2CID 13601849 .  
  16. ↑ Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (marzo de 2003). "Efecto del ayuno a corto plazo y la realimentación en la regulación transcripcional de genes metabólicos en el músculo esquelético humano" . Diabetes . 52 (3): 657–62 . doi : 10.2337/diabetes.52.3.657 . PMID 12606505 . 
  17. ↑ Wynn RM, Kato M, Chuang JL, Tso SC, Li J, Chuang DT (septiembre de 2008). "Las estructuras de la piruvato deshidrogenasa quinasa-4 revelan una conformación abierta metaestable que fomenta una actividad basal robusta sin núcleo" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (37): 25305–15 . doi : 10.1074/jbc.M802249200 . PMC 2533096. PMID 18658136 .  
  18. ↑ Rosa G, Di Rocco P, Manco M, Greco AV, Castagneto M, Vidal H, Mingrone G (febrero de 2003). "La expresión reducida de PDK4 se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina en pacientes postobesos" . Obesity Research . 11 (2): 176– 82. doi : 10.1038/oby.2003.28 . PMID 12582211 . 
  19. ↑ Majer M, Popov KM, Harris RA, Bogardus C, Prochazka M (octubre de 1998). "La insulina regula negativamente el ARNm de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK): mecanismo potencial que contribuye al aumento de la oxidación de lípidos en sujetos resistentes a la insulina" . Molecular Genetics and Metabolism . 65 (2): 181–6 . doi : 10.1006/mgme.1998.2748 . PMID 9787110 . 
  20. ↑ Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (octubre de 2000). "Regulación transcripcional de la expresión génica en el músculo esquelético humano durante la recuperación del ejercicio". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 279 (4): E806-14. doi : 10.1152/ajpendo.2000.279.4.e806 . PMID 11001762. S2CID 1008940 .  
  21. ↑ Wang L, Sahlin K (abril de 2012). "El efecto del ejercicio continuo e interválico sobre el ARNm de PGC-1α y PDK4 en fibras de tipo I y tipo II del músculo esquelético humano". Acta Physiologica . 204 (4): 525–32 . doi : 10.1111/j.1748-1716.2011.02354.x . PMID 21883960. S2CID 13208033 .  
  22. ↑ Lee JH, Kim EJ, Kim DK, Lee JM, Park SB, Lee IK, Harris RA, Lee MO, Choi HS (2012). "La hipoxia induce la expresión del gen PDK4 a través de la inducción del receptor nuclear huérfano ERRγ" . PLOS ONE . 7 (9) e46324. Bibcode : 2012PLoSO...746324L . doi : 10.1371/journal.pone.0046324 . PMC 3457976. PMID 23050013 .  
  23. ↑ Razeghi P, Young ME, Ying J, Depre C, Uray IP, Kolesar J, Shipley GL, Moravec CS, Davies PJ, Frazier OH, Taegtmeyer H (2002). "Regulación descendente de la expresión de genes metabólicos en el corazón humano con insuficiencia cardíaca antes y después de la descarga mecánica". Cardiology . 97 (4): 203– 9. doi : 10.1159/000063122 . PMID 12145475 . S2CID 46861699 .  
  24. ↑ Blouin JM, Penot G, Collinet M, Nacfer M, Forest C, Laurent-Puig P, Coumoul X, Barouki R, Benelli C, Bortoli S (junio de 2011). "El butirato induce un cambio metabólico en células de cáncer de colon humano al dirigirse al complejo piruvato deshidrogenasa" . International Journal of Cancer . 128 (11): 2591– 601. doi : 10.1002/ijc.25599 . PMID 20715114. S2CID 27407499 .  
  25. ↑ Liu Z, Chen X, Wang Y, Peng H, Wang Y, Jing Y, Zhang H (octubre de 2014). "La proteína PDK4 promueve la tumorigénesis a través de la activación de la cascada de señalización CREB-RHEB-mTORC1" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (43): 29739– 49. doi : 10.1074/jbc.M114.584821 . PMC 4207987 . PMID 25164809 .  

Lecturas adicionales

  • Sugden MC, Holness MJ (mayo de 2003). "Avances recientes en los mecanismos que regulan la oxidación de la glucosa a nivel del complejo piruvato deshidrogenasa por PDKs". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 284 (5): E855–62. doi : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . PMID 12676647 . 
  • Kwon HS, Harris RA (2005). "Mecanismos responsables de la regulación de la expresión del gen de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4". Advances in Enzyme Regulation . 44 : 109–21 . doi : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.020 . PMID 15581486 . 
  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–4 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Rowles J, Scherer SW, Xi T, Majer M, Nickle DC, Rommens JM, Popov KM, Harris RA, Riebow NL, Xia J, Tsui LC, Bogardus C, Prochazka M (septiembre de 1996). "Clonación y caracterización de PDK4 en 7q21.3 que codifica una cuarta isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa en humanos" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (37): 22376–82 . doi : 10.1074/jbc.271.37.22376 . PMID 8798399 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Majer M, Popov KM, Harris RA, Bogardus C, Prochazka M (octubre de 1998). "La insulina regula negativamente el ARNm de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK): mecanismo potencial que contribuye al aumento de la oxidación de lípidos en sujetos resistentes a la insulina" . Molecular Genetics and Metabolism . 65 (2): 181–6 . doi : 10.1006/mgme.1998.2748 . PMID 9787110 . 
  • Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (octubre de 2000). "Regulación transcripcional de la expresión génica en el músculo esquelético humano durante la recuperación del ejercicio". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 279 (4): E806–14. doi : 10.1152/ajpendo.2000.279.4.e806 . PMID 11001762. S2CID 1008940 .  
  • Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2001). "Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación en múltiples sitios" . The Biochemical Journal . 358 (Pt 1): 69–77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  • Korotchkina LG, Patel MS (octubre de 2001). "Especificidad de sitio de cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa hacia los tres sitios de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37223–9 . doi : 10.1074/jbc.M103069200 . PMID 11486000 . 
  • Peters SJ, Harris RA, Wu P, Pehleman TL, Heigenhauser GJ, Spriet LL (dic. 2001). "Actividad de la cinasa PDH del músculo esquelético humano y expresión de isoformas durante una dieta de 3 días alta en grasas/baja en carbohidratos". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 281 (6): E1151–8. doi : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.e1151 . PMID 11701428 . S2CID 22798857 .  
  • Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2002). "Interacción entre las isoenzimas individuales de la piruvato deshidrogenasa quinasa y el dominio interno portador de lipoilo del componente transacetilasa del complejo piruvato deshidrogenasa" . The Biochemical Journal . 366 (Pt 1): 129–36 . doi : 10.1042/BJ20020301 . PMC 1222743. PMID 11978179 .  
  • Razeghi P, Young ME, Ying J, Depre C, Uray IP, Kolesar J, Shipley GL, Moravec CS, Davies PJ, Frazier OH, Taegtmeyer H (2002). "Regulación descendente de la expresión de genes metabólicos en el corazón humano con insuficiencia cardíaca antes y después de la descarga mecánica". Cardiology . 97 ( 4): 203– 9. doi : 10.1159/000063122 . PMID 12145475. S2CID 46861699 .  
  • Boulatnikov I, Popov KM (febrero de 2003). "Formación de heterodímeros funcionales por las isoenzimas 1 y 2 de la piruvato deshidrogenasa quinasa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 1645 (2): 183– 92. doi : 10.1016/S1570-9639(02)00542-3 . PMID 12573248 . 
  • Rosa G, Di Rocco P, Manco M, Greco AV, Castagneto M, Vidal H, Mingrone G (febrero de 2003). "La expresión reducida de PDK4 se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina en pacientes postobesos" . Obesity Research . 11 (2): 176– 82. doi : 10.1038/oby.2003.28 . PMID 12582211 . 
  • Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (marzo de 2003). "Efecto del ayuno a corto plazo y la realimentación en la regulación transcripcional de genes metabólicos en el músculo esquelético humano" . Diabetes . 52 (3): 657–62 . doi : 10.2337/diabetes.52.3.657 . PMID 12606505 .