RHEB

RHEB es vital en la regulación del crecimiento y la progresión del ciclo celular debido a su papel en la vía de señalización insulina/TOR/ S6K . ^{[ 10 ]} El complejo 1 de la diana mecanicista de la rapamicina ( mTORC1 ) es una serina/treonina quinasa cuya activación conduce a cascadas de fosforilación dentro de la célula que conducen al crecimiento y proliferación celular. ^{[ 11 ]} RHEB se localiza en el lisosoma para activar mTORC1 y las proteínas Rag7 localizan mTORC1 en el lisosoma y el complejo Ragulator-Rag , lo que permite que RHEB active la proteína. ^{[ 12 ]} RHEB actúa como un activador para mTORC1 en su forma unida a GTP, por lo tanto, RHEB unido a GTP activa el crecimiento y proliferación celular dentro de la célula.

RHEB puede actuar como regulador de otras proteínas independientemente de mTORC1. Por ejemplo, RHEB es un activador de la síntesis de nucleótidos al unirse a la carbamoilfosfato sintetasa 2, la aspartato transcarbamilasa y la dihidroorotasa ( CAD ), una enzima necesaria para la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina . ^{[ 13 ]} Un aumento en el grupo de nucleótidos dentro de la célula puede conducir a una mayor proliferación celular. mTORC1 también es un regulador de CAD, por lo que tanto RHEB como mTORC1 participan en el control del nivel de nucleótidos dentro de la célula. ^{[ 13 ]} También se ha descubierto que la proteína quinasa activada por 5' adenosina monofosfato (AMPK) es un efector de RHEB. ^{[ 14 ]} AMPK es una proteína quinasa que inicia una cascada de fosforilación que conduce a la autofagia. En estudios con ratas, RHEB activa AMPK. ^{[ 14 ]} También se ha descubierto que RHEB interactúa con efectores río arriba en la vía mTOR. La fosfolipasa D1 (PLD1) está río arriba en la vía mTOR y actúa como un efector positivo para mTORC1. ^{[ 15 ]}

RHEB podría estar implicada en la plasticidad neuronal. Esta función es novedosa y no suele asociarse con las proteínas Ras. La deficiencia de RHEB en el prosencéfalo de embriones de ratón se asocia con una disminución de la mielinización debido a una reducción de los oligodendrocitos maduros . ^{[ 8 ]}

En estudios con ratones knockout de RHEB, se demostró mediante tinción con hematoxilina-eosina que el desarrollo cardíaco está gravemente afectado. Los miocitos cardíacos no crecen lo suficiente, lo que indica que la función de RHEB y mTOR es necesaria. Esto sugiere que RHEB y la activación de la vía mTOR son esenciales para el correcto desarrollo cardíaco en embriones de ratón. ^{[ 16 ]}

RHEB funciona de manera diferente en comparación con otras proteínas de la superfamilia Ras. ^{[ 8 ]} Al igual que las de la superfamilia Ras, la proteína tiene actividad GTPasa y alterna entre una forma unida a GDP y una forma unida a GTP, y la farnesilación de la proteína es necesaria para esta actividad. Sin embargo, a diferencia de las de la superfamilia Ras, el cambio conformacional durante la alternancia entre formas solo afecta al interruptor I, mientras que el interruptor II permanece relativamente estable, debido a la diferencia en la estructura secundaria. El interruptor II de Ras forma una larga estructura α-helicoidal durante la alternancia, mientras que el interruptor II de RHEB adopta una conformación más atípica que permite nuevas funciones. ^{[ 17 ]} Dicha conformación causa una disminución en la tasa intrínseca de hidrólisis de GTP en comparación con RAS debido a que el Asp65 catalítico en la región del interruptor II de RHEB está bloqueado del sitio activo. ^{[ 11 ]}