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Articulo de referencia

PDK3

La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 3, mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK3 . [ 5 ] [ 6 ] Codifica para una isoenzima de ...

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La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 3, mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK3 . [ 5 ] [ 6 ] Codifica para una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa . El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) es un complejo multienzimático mitocondrial codificado en el núcleo que cataliza la conversión global de piruvato a acetil-CoA y CO 2 . Proporciona el vínculo principal entre la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , y por lo tanto es una de las principales enzimas responsables de la regulación del metabolismo de la glucosa . La actividad enzimática de la PDH está regulada por un ciclo de fosforilación /desfosforilación, y la fosforilación da como resultado la inactivación de la PDH. La proteína codificada por este gen es una de las cuatro quinasas de la piruvato deshidrogenasa que inhibe el complejo PDH mediante la fosforilación de la subunidad alfa E1. Este gen se expresa predominantemente en el corazón y los músculos esqueléticos. Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas de este gen. [ 6 ]

Estructura

Se ha dilucidado la estructura del complejo PDK3/L2, y existen varias características clave. Cuando el dominio L2 se une a PDK3, induce una conformación de “cola cruzada” en PDK3, estimulando así la actividad. Hay tres residuos cruciales, Leu-140, Glu-170 y Glu-179, en el dominio C-terminal que son cruciales para esta interacción. [ 7 ] Los estudios estructurales han indicado que la unión de L2 estimula la actividad al interrumpir la conformación cerrada, o tapa de ATP, para eliminar la inhibición del producto. [ 8 ] Las subunidades de PDK3 están en una de dos conformaciones; una subunidad existe como una subunidad “abierta”, mientras que la otra subunidad está “cerrada”. La subunidad abierta es la configuración más crucial para la supuesta hendidura de unión al sustrato, ya que es donde el péptido objetivo puede acceder al centro activo. La subunidad cerrada bloquea este péptido objetivo debido a una hélice alfa desenrollada vecina . Además, el bucle de unión de ATP en una subunidad de PDK3 adopta una conformación abierta, lo que implica que la carga de nucleótidos en el sitio activo está mediada por el modo de unión inactivo de "preinserción". Este complejo asimétrico representa un estado fisiológico en el que la unión de un único dominio L2 activa una de las subunidades de PDHK mientras inactiva otra. [ 9 ] Por lo tanto, es probable que los dominios L2 actúen no solo como anclajes estructurales, sino que también modulen el ciclo catalítico de PDK3.

Función

El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, existen tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios de fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, se ha demostrado que cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa fosforilan estos tres sitios: PDK1 , PDK2 , PDK3 y PDK4 . [ 10 ] La proteína PDK3 se encuentra principalmente en el riñón, el cerebro y los testículos. [ 11 ]

Regulación

Como reguladores principales de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrictamente regulada por una miríada de factores. PDK3, junto con PDK2 y PDK4, son objetivos principales del receptor activado por proliferadores de peroxisomas delta/beta ( PPAR beta/delta ), y PDK3 posee cinco elementos que responden a estos receptores. [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000067992 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000035232 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (dic. 1995). "Diversidad de la familia de genes de la piruvato deshidrogenasa quinasa en humanos" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28989– 94. doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: PDK3 piruvato deshidrogenasa quinasa, isoenzima 3" .
  7. ↑ Tso SC, Kato M, Chuang JL, Chuang DT (septiembre de 2006). "Determinantes estructurales para la comunicación cruzada entre la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 y el dominio lipoílico 2 del complejo de piruvato deshidrogenasa humano" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27197–204 . doi : 10.1074/jbc.M604339200 . PMID 16849321 . 
  8. ↑ Kato M, Chuang JL, Tso SC, Wynn RM, Chuang DT (mayo de 2005). "Estructura cristalina de la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 unida al dominio lipoílico 2 del complejo de piruvato deshidrogenasa humano" . The EMBO Journal . 24 (10): 1763–74 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600663 . PMC 1142596. PMID 15861126 .  
  9. ↑ Devedjiev Y, Steussy CN, Vassylyev DG (julio de 2007). "Estructura cristalina de un complejo asimétrico de la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 con el dominio lipoílo 2 y sus implicaciones biológicas" . Journal of Molecular Biology . 370 (3): 407–16 . doi : 10.1016/j.jmb.2007.04.083 . PMC 1994203. PMID 17532006 .  
  10. ↑ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2001). "Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación en múltiples sitios" . The Biochemical Journal . 358 (Pt 1): 69–77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  11. ↑ Sugden MC, Holness MJ (julio de 2002). "Potencial terapéutico de las quinasas de la piruvato deshidrogenasa de mamíferos en la prevención de la hiperglucemia". Current Drug Targets. Immune, Endocrine and Metabolic Disorders . 2 (2): 151– 65. doi : 10.2174/1568005310202020151 . PMID 12476789 . 
  12. ↑ Degenhardt T, Saramäki A, Malinen M, Rieck M, Väisänen S, Huotari A, Herzig KH, Müller R, Carlberg C (septiembre de 2007). "Tres miembros de la familia de genes de la piruvato deshidrogenasa quinasa humana son dianas directas del receptor beta/delta activado por proliferadores de peroxisomas". Journal of Molecular Biology . 372 (2): 341– 55. doi : 10.1016/j.jmb.2007.06.091 . PMID 17669420 . 

Lecturas adicionales

  • Sugden MC, Holness MJ (julio de 2002). "Potencial terapéutico de las quinasas de la piruvato deshidrogenasa de mamíferos en la prevención de la hiperglucemia". Current Drug Targets. Immune, Endocrine and Metabolic Disorders . 2 (2): 151– 65. doi : 10.2174/1568008023340785 . PMID 12476789 . 
  • Sugden MC, Holness MJ (mayo de 2003). "Avances recientes en los mecanismos que regulan la oxidación de la glucosa a nivel del complejo piruvato deshidrogenasa por PDKs" ( PDF) . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 284 (5): E855–62. doi : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . PMID 12676647. S2CID 12494500. Archivado del original (PDF) el 8 de marzo de 2019.  
  • Baker JC, Yan X, Peng T, Kasten S, Roche TE (mayo de 2000). "Marcadas diferencias entre dos isoformas de la piruvato deshidrogenasa quinasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (21): 15773–81 . doi : 10.1074/jbc.M909488199 . PMID 10748134 . 
  • Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2001). "Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación en múltiples sitios" . The Biochemical Journal . 358 (Pt 1): 69–77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  • Korotchkina LG, Patel MS (octubre de 2001). "Especificidad de sitio de cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa hacia los tres sitios de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37223–9 . doi : 10.1074/jbc.M103069200 . PMID 11486000 . 
  • Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2002). "Interacción entre las isoenzimas individuales de la piruvato deshidrogenasa quinasa y el dominio interno portador de lipoilo del componente transacetilasa del complejo piruvato deshidrogenasa" . The Biochemical Journal . 366 (Pt 1): 129–36 . doi : 10.1042/BJ20020301 . PMC 1222743. PMID 11978179 .  
  • Spriet LL, Tunstall RJ, Watt MJ, Mehan KA, Hargreaves M, Cameron-Smith D (junio de 2004). "Activación de la piruvato deshidrogenasa y expresión de quinasas en el músculo esquelético humano durante el ayuno" ( PDF) . Journal of Applied Physiology . 96 (6): 2082–2087 . doi : 10.1152/japplphysiol.01318.2003 . PMID 14966024. S2CID 13601849. Archivado del original (PDF) el 25 de febrero de 2019.  
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  • Kato M, Chuang JL, Tso SC, Wynn RM, Chuang DT (mayo de 2005). "Estructura cristalina de la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 unida al dominio lipoílico 2 del complejo de piruvato deshidrogenasa humano" . The EMBO Journal . 24 (10): 1763–74 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600663 . PMC 1142596. PMID 15861126 .  
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173– 8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .  
  • Tso SC, Kato M, Chuang JL, Chuang DT (septiembre de 2006). "Determinantes estructurales para la comunicación cruzada entre la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 y el dominio lipoílico 2 del complejo de piruvato deshidrogenasa humano" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27197–204 . doi : 10.1074/jbc.M604339200 . PMID 16849321 . 
  • Devedjiev Y, Steussy CN, Vassylyev DG (julio de 2007). "Estructura cristalina de un complejo asimétrico de la piruvato deshidrogenasa quinasa 3 con el dominio lipoilo 2 y sus implicaciones biológicas" . Journal of Molecular Biology . 370 (3): 407–16 . doi : 10.1016/j.jmb.2007.04.083 . PMC 1994203. PMID 17532006 .  
  • Degenhardt T, Saramäki A, Malinen M, Rieck M, Väisänen S, Huotari A, Herzig KH, Müller R, Carlberg C (septiembre de 2007). "Tres miembros de la familia de genes de la piruvato deshidrogenasa quinasa humana son dianas directas del receptor beta/delta activado por proliferadores de peroxisomas". Journal of Molecular Biology . 372 (2): 341– 55. doi : 10.1016/j.jmb.2007.06.091 . PMID 17669420 . 
  • Kato M, Li J, Chuang JL, Chuang DT (agosto de 2007). "Mecanismos estructurales distintos para la inhibición de las isoformas de la piruvato deshidrogenasa quinasa por AZD7545, dicloroacetato y radicicol" . Structure . 15 (8): 992–1004 . doi : 10.1016/j.str.2007.07.001 . PMC 2871385. PMID 17683942 .