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Neurotoxicidad

La neurotoxicidad es una forma de toxicidad en la que un agente biológico, químico o físico produce un efecto adverso en la estructura o función del sistema nervioso central y/o...

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La neurotoxicidad es una forma de toxicidad en la que un agente biológico, químico o físico produce un efecto adverso en la estructura o función del sistema nervioso central y/o periférico . [ 1 ] Ocurre cuando la exposición a una sustancia —específicamente, una neurotoxina o neurotóxico— altera la actividad normal del sistema nervioso de tal manera que causa daño permanente o reversible al tejido nervioso . [ 1 ] Esto puede eventualmente interrumpir o incluso matar las neuronas , que son células que transmiten y procesan señales en el cerebro y otras partes del sistema nervioso. La neurotoxicidad puede ser resultado de trasplantes de órganos , tratamiento con radiación , ciertas terapias farmacológicas , uso de drogas recreativas , exposición a metales pesados , mordeduras de ciertas especies de serpientes venenosas , pesticidas , [ 2 ] [ 3 ] ciertos disolventes de limpieza industrial , [ 4 ] combustibles [ 5 ] y ciertas sustancias de origen natural. Los síntomas pueden aparecer inmediatamente después de la exposición o de forma tardía. Pueden incluir debilidad o entumecimiento de las extremidades, pérdida de memoria, visión y/o intelecto, comportamientos obsesivos y/o compulsivos incontrolables, delirios, dolor de cabeza, problemas cognitivos y de comportamiento y disfunción sexual. La exposición crónica al moho en los hogares puede provocar neurotoxicidad, que puede no manifestarse hasta meses o años después de la exposición. [ 6 ] Todos los síntomas mencionados anteriormente son compatibles con la acumulación de micotoxinas del moho. [ 7 ]

El término neurotoxicidad implica la participación de una neurotoxina; sin embargo, el término neurotóxico puede usarse de manera más amplia para describir estados que se sabe que causan daño cerebral físico , pero en los que no se ha identificado ninguna neurotoxina específica. [ 8 ]

La sola presencia de déficits neurocognitivos no suele considerarse evidencia suficiente de neurotoxicidad, ya que muchas sustancias pueden afectar el rendimiento neurocognitivo sin causar la muerte de las neuronas. Esto puede deberse a la acción directa de la sustancia, siendo el deterioro y los déficits neurocognitivos temporales, y resolviéndose cuando la sustancia se elimina del cuerpo. [ 9 ] En algunos casos, el nivel o el tiempo de exposición pueden ser críticos, y algunas sustancias solo se vuelven neurotóxicas en ciertas dosis o periodos de tiempo. [ 10 ] [ 11 ] Algunas de las toxinas cerebrales naturales más comunes que conducen a la neurotoxicidad como resultado del uso prolongado de drogas son el beta amiloide (Aβ), el glutamato , la dopamina y los radicales de oxígeno . Cuando están presentes en altas concentraciones, pueden provocar neurotoxicidad y muerte ( apoptosis ). Algunos de los síntomas que resultan de la muerte celular incluyen pérdida del control motor, deterioro cognitivo y disfunción del sistema nervioso autónomo. Además, se ha descubierto que la neurotoxicidad es una causa importante de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). [ 12 ]

Agentes neurotóxicos

beta amiloide

Se ha descubierto que el péptido beta amiloide (Aβ) causa neurotoxicidad y muerte celular en el cerebro cuando se encuentra en altas concentraciones. El Aβ es el resultado de una mutación que ocurre cuando las cadenas de proteínas se cortan en lugares incorrectos, lo que da lugar a cadenas de diferentes longitudes que resultan inutilizables. Por lo tanto, permanecen en el cerebro hasta que se degradan, pero si se acumulan en cantidad suficiente, forman placas que son tóxicas para las neuronas . El Aβ utiliza varias vías en el sistema nervioso central para causar la muerte celular. Un ejemplo es a través del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR), un receptor que se encuentra comúnmente en la superficie de las células que responden a la estimulación con nicotina, activándolas o desactivándolas. Se ha descubierto que el Aβ manipula el nivel de nicotina en el cerebro junto con la MAP quinasa , otro receptor de señalización, para causar la muerte celular. Otra sustancia química en el cerebro que regula el Aβ es la JNK ; esta sustancia química detiene la vía de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), que normalmente funciona como control de la memoria en el cerebro. Como resultado, esta vía que favorece la memoria se interrumpe y el cerebro pierde funciones esenciales de memoria. La pérdida de memoria es un síntoma de enfermedades neurodegenerativas , incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). Otra forma en que el péptido β-amiloide (Aβ) causa la muerte celular es mediante la fosforilación de AKT ; esto ocurre cuando el grupo fosfato se une a varios sitios de la proteína. Esta fosforilación permite que AKT interactúe con BAD , una proteína conocida por causar la muerte celular. Por lo tanto, un aumento de Aβ produce un aumento del complejo AKT/BAD, lo que a su vez detiene la acción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 , que normalmente funciona para detener la muerte celular, causando una degradación neuronal acelerada y la progresión de la EA.

Glutamato

El glutamato es una sustancia química presente en el cerebro que representa una amenaza tóxica para las neuronas cuando se encuentra en altas concentraciones. Este equilibrio de concentración es extremadamente delicado y generalmente se encuentra en cantidades milimolares extracelularmente. Cuando se altera, se produce una acumulación de glutamato como resultado de una mutación en los transportadores de glutamato , que actúan como bombas para eliminar el glutamato de la sinapsis. Esto provoca que la concentración de glutamato sea varias veces mayor en la sangre que en el cerebro; a su vez, el cuerpo debe actuar para mantener el equilibrio entre las dos concentraciones bombeando el glutamato fuera del torrente sanguíneo y hacia las neuronas del cerebro. En caso de mutación, los transportadores de glutamato no pueden bombear el glutamato de vuelta a las células; por lo tanto, se acumula una mayor concentración en los receptores de glutamato . Esto abre los canales iónicos, permitiendo que el calcio entre en la célula, causando excitotoxicidad. El glutamato produce la muerte celular al activar los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Estos receptores provocan una mayor liberación de iones de calcio (Ca²⁺ ) en las células. Como resultado, la mayor concentración de Ca²⁺ incrementa directamente el estrés en las mitocondrias , lo que produce una fosforilación oxidativa excesiva y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la activación de la óxido nítrico sintasa , lo que finalmente conduce a la muerte celular. También se ha observado que el péptido β-amiloide ( Aβ) contribuye a esta vía de neurotoxicidad al aumentar la vulnerabilidad neuronal al glutamato.

radicales de oxígeno

La formación de radicales de oxígeno en el cerebro se produce a través de la vía de la óxido nítrico sintasa (NOS). Esta reacción ocurre como respuesta a un aumento en la concentración de Ca²⁺ dentro de una célula cerebral. Esta interacción entre el Ca²⁺ y la NOS da como resultado la formación del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que luego se desplaza de la membrana plasmática al citoplasma. Como paso final, la NOS se desfosforila, produciendo óxido nítrico (NO), que se acumula en el cerebro, aumentando su estrés oxidativo . Existen varias especies reactivas de oxígeno (ROS), incluyendo superóxido , peróxido de hidrógeno e hidroxilo , todas las cuales conducen a la neurotoxicidad. Naturalmente, el cuerpo utiliza un mecanismo de defensa para disminuir los efectos letales de las especies reactivas mediante el uso de ciertas enzimas que descomponen las ROS en pequeñas moléculas inocuas de oxígeno y agua. Sin embargo, esta descomposición de las ROS no es completamente eficiente; algunos residuos reactivos permanecen en el cerebro y se acumulan, contribuyendo a la neurotoxicidad y la muerte celular. El cerebro es más vulnerable al estrés oxidativo que otros órganos debido a su baja capacidad oxidativa. Dado que las neuronas se caracterizan por ser células posmitóticas , lo que significa que acumulan daños con el paso de los años, la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) resulta fatal. Por lo tanto, el aumento de los niveles de ROS envejece las neuronas, lo que acelera los procesos neurodegenerativos y, en última instancia, contribuye al avance de la enfermedad de Alzheimer.

Neurotoxicidad dopaminérgica

Endógeno

El metabolito autotóxico de la dopamina producido endógenamente, el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), es un potente inductor de la muerte celular programada (apoptosis) en las neuronas dopaminérgicas. [ 13 ] El DOPAL puede desempeñar un papel importante en la patología de la enfermedad de Parkinson . [ 14 ] [ 15 ]

Inducido por fármacos

Ciertos fármacos, entre los que destaca el pesticida y metabolito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridin-1-io), pueden inducir la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra . [ 16 ] El MPP+ interactúa con la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias para generar especies reactivas de oxígeno que causan daño oxidativo generalizado y, en última instancia, la muerte celular. [ 17 ] [ 18 ] El MPP+ es producido por la monoaminooxidasa B como metabolito del MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) , y su toxicidad es particularmente significativa para las neuronas dopaminérgicas debido a un transportador activo en esas células que lo introduce en el citoplasma. [ 18 ] La neurotoxicidad del MPP+ se investigó por primera vez después de que el MPTP se produjera como contaminante en la petidina sintetizada por un estudiante de posgrado en química, quien se inyectó el fármaco contaminado y desarrolló Parkinson manifiesto en cuestión de semanas. [ 17 ] [ 16 ] El descubrimiento del mecanismo de toxicidad fue un avance importante en el estudio de la enfermedad de Parkinson, y el compuesto ahora se utiliza para inducir la enfermedad en animales de investigación. [ 16 ] [ 19 ]

Pronóstico

El pronóstico depende de la duración y el grado de exposición, así como de la gravedad de la lesión neurológica. En algunos casos, la exposición a neurotoxinas o neurotóxicos puede ser mortal. En otros, los pacientes pueden sobrevivir, pero no recuperarse por completo. En otras situaciones, muchas personas se recuperan totalmente tras el tratamiento. [ 20 ]

La palabra neurotoxicidad ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) utiliza formas combinadas de neuro- + tox- + -icidad , dando como resultado " envenenamiento del tejido nervioso ".

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Cunha-Oliveira, Teresa; Rego, Ana Cristina; Oliveira, Catarina R. (junio de 2008). "Mecanismos celulares y moleculares involucrados en la neurotoxicidad de los fármacos opioides y psicoestimulantes". Brain Research Reviews . 58 (1): 192– 208. doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.03.002 . hdl : 10316/4676 . PMID 18440072. S2CID 17447665 .  
  2. ↑ Keifer, Matthew C.; Firestone, Jordan (31 de julio de 2007). "Neurotoxicidad de los plaguicidas". Journal of Agromedicine . 12 (1): 17– 25. doi : 10.1300/J096v12n01_03 . PMID 18032333. S2CID 23069667 .  
  3. ↑ Costa, Lucio, G.; Giordano, G; Guizzetti, M; Vitalone, A (2008). "Neurotoxicidad de los plaguicidas: una breve revisión" . Frontiers in Bioscience . 13 (13): 1240– 9. doi : 10.2741/2758 . PMID 17981626. S2CID 36137987 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  4. ↑ Sainio, Markku Alarik (2015). "Neurotoxicidad de los disolventes". Neurología Ocupacional . Manual de Neurología Clínica. Vol. 131. pp. 93–110 . doi : 10.1016/B978-0-444-62627-1.00007-X . ISBN   978-0-444-62627-1. PMID 26563785 . 
  5. ↑ Ritchie, Glenn D.; Still, Kenneth R.; Alexander, William K.; Nordholm, Alan F.; Wilson, Cody L.; Rossi III, John; Mattie, David R. (1 de julio de 2001). "Una revisión del riesgo de neurotoxicidad de combustibles de hidrocarburos seleccionados". Journal of Toxicology and Environmental Health Part B: Critical Reviews . 4 (3): 223– 312. Bibcode : 2001JTEHB...4..223R . doi : 10.1080/109374001301419728 . PMID 11503417 . 
  6. ↑ Curtis, Luke; Lieberman, Allan; Stark, Martha; Rea, William; Vetter, Marsha (septiembre de 2004). "Efectos adversos para la salud de los mohos en interiores". Journal of Nutritional & Environmental Medicine . 14 (3): 261– 274. doi : 10.1080/13590840400010318 .
  7. ↑ Kilburn, Kaye H. (2004). Papel de los mohos y las micotoxinas en las enfermedades en edificios: deterioro neuroconductual y pulmonar . Advances in Applied Microbiology. Vol. 55. pp. 339–359 . doi : 10.1016/S0065-2164(04)55013-X . ISBN   978-0-12-002657-9. PMID 15350801 . 
  8. ↑ Riesgo, Comité de Neurotoxicología y Modelos de Evaluación del Consejo Nacional de Investigación (EE. UU.) (1992), "Introducción: Definición del problema de la neurotoxicidad" , Neurotoxicología ambiental , National Academies Press (EE. UU.) , consultado el 16 de septiembre de 2025.
  9. ↑ Choi, D (1988). "Neurotoxicidad del glutamato y enfermedades del sistema nervioso" . Neuron . 1 (8): 623– 634. doi : 10.1016/0896-6273(88)90162-6 .
  10. ↑ "Toxicología" . Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental . Consultado el 16 de septiembre de 2025 .
  11. ↑ Rohlman, Diane S.; Olson, James R.; Ismail, Ahmed A.; Bonner, Matthew R.; Abdel Rasoul, Gaafar; Hendy, Olfat (2022-01-01), Lucchini, Roberto G.; Aschner, Michael; Costa, Lucio G. (eds.), "Capítulo seis: identificación y prevención de los efectos neurotóxicos de los plaguicidas" , Advances in Neurotoxicology , Occupational Neurotoxicology, vol. 7, Academic Press, pp. 203–255 , doi : 10.1016/bs.ant.2022.05.001 , consultado el 16 de septiembre de 2025  
  12. ↑ Bariweni, Moses W; Kamenebali, Iyele; Bedford, Denyefa, Johnson (2024-04-15). "Neurotoxicidad inducida por metronidazol: posible implicación del sistema serotoninérgico y noradrenérgico central" . Medical and Pharmaceutical Journal . 3 (1): 22– 34. doi : 10.55940/medphar202474 .{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  13. ↑ Kristal, BS; Conway, AD; Brown, AM; Jain, JC; Ulluci, PA; Li, SW; Burke, WJ (2001-04-15). "Vulnerabilidad dopaminérgica selectiva: el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído ataca las mitocondrias". Free Radical Biology & Medicine . 30 (8): 924– 931. doi : 10.1016/s0891-5849(01)00484-1 . ISSN 0891-5849 . PMID 11295535 .  
  14. ↑ Goldstein, David S.; Sullivan, Patti; Holmes, Courtney; Miller, Gary W.; Alter, Shawn; Strong, Randy; Mash, Deborah C.; Kopin, Irwin J.; Sharabi, Yehonatan (septiembre de 2013). "Determinantes de la acumulación del metabolito tóxico de la dopamina DOPAL en la enfermedad de Parkinson" . Journal of Neurochemistry . 126 (5): 591– 603. doi : 10.1111/jnc.12345 . ISSN 1471-4159 . PMC 4096629. PMID 23786406 .   
  15. ↑ Masato, Anna; Plotegher, Nicoletta; Boassa, Daniela; Bubacco, Luigi (2019-08-20). "Metabolismo de la dopamina alterado en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson" . Molecular Neurodegeneration . 14 (1): 35. doi : 10.1186/s13024-019-0332-6 . ISSN 1750-1326 . PMC 6728988. PMID 31488222 .   
  16. 1 2 3 Factor, Stewart A.; Weiner, William J. (2008). Enfermedad de Parkinson : diagnóstico y manejo clínico (2.ª ed.). Nueva York: Demos. ISBN   978-1-934559-87-1. OCLC 191726483 . 
  17. 1 2 Langston, JW (1995). El caso de los adictos congelados . Jon Palfreman (1.ª ed.). Nueva York: Pantheon Books. ISBN  0-679-42465-2OCLC 31608154​​ 
  18. 1 2 Jackson-Lewis, Vernice; Przedborski, Serge (enero de 2007). "Protocolo para el modelo de ratón MPTP de la enfermedad de Parkinson" . Nature Protocols . 2 (1): 141– 151. doi : 10.1038/nprot.2006.342 . ISSN 1750-2799 . PMID 17401348. S2CID 39743261 .   
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  20. ↑ Consejo Nacional de Investigación (1992). Neurotoxicología ambiental . ISBN 978-0-309-04531-5.

Lecturas adicionales

  • Akaike, Akinori; Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko (enero de 2010). "Mecanismos de los efectos neuroprotectores de la nicotina y los inhibidores de la acetilcolinesterasa: papel de los receptores α4 y α7 en la neuroprotección". Journal of Molecular Neuroscience . 40 ( 1–2 ): 211–216 . doi : 10.1007/s12031-009-9236-1 . PMID 19714494. S2CID 7279060 .  
  • Buckingham, Steven D.; Jones, Andrew K.; Brown, Laurence A.; Sattelle, David B. (marzo de 2009). "Señalización del receptor de acetilcolina nicotínico: funciones en la enfermedad de Alzheimer y la neuroprotección amiloide" . Pharmacological Reviews . 61 (1): 39– 61. doi : 10.1124/pr.108.000562 . PMC 2830120. PMID 19293145 .  
  • Huber, Anke; Stuchbury, Grant; Burkle, Alexander; Burnell, Jim; Munch, Gerald (1 de febrero de 2006). "Terapias neuroprotectoras para la enfermedad de Alzheimer". Current Pharmaceutical Design . 12 (6): 705– 717. doi : 10.2174/138161206775474251 . PMID 16472161 . 
  • Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko; Ohgi, Yuta; Niidome, Tetsuhiro; Fujii, Takeshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (2009). "Funciones de los receptores nicotínicos en la neuroprotección inducida por inhibidores de la acetilcolinesterasa y la regulación positiva de los receptores nicotínicos" . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 32 (3): 318– 324. doi : 10.1248/bpb.32.318 . PMID 19252271 . 
  • Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Sugimoto, Mitsuhiro; Katsuki, Hiroshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (septiembre de 2006). "Los inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer previenen la neurotoxicidad del glutamato a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina y la cascada de la fosfatidilinositol 3-quinasa". Neuropharmacology . 51 ( 3): 474– 486. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.04.007 . PMID 16762377. S2CID 31409248 .  
  • Shimohama, Shun (2009). "Neuroprotección mediada por receptores nicotínicos en modelos de enfermedades neurodegenerativas" . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 32 (3): 332– 336. doi : 10.1248/bpb.32.332 . PMID 19252273 . 
  • Ryan, Melody; Kennedy, Kara A. (2009). «Efectos neurotóxicos de los agentes farmacéuticos II: Agentes psiquiátricos». Neurotoxicología clínica . págs. 348–357 . doi : 10.1016/B978-032305260-3.50037-X . ISBN  978-0-323-05260-3.
  • Lerner, David P .; Tadevosyan, Aleksey; Burns, Joseph D. (1 de noviembre de 2020). "Encefalopatía subaguda inducida por toxinas". Neurologic Clinics . 38 (4): 799– 824. doi : 10.1016/j.ncl.2020.07.006 . PMID 33040862. S2CID 222301922 .  
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