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Neuroepigenética

La neuroepigenética es el estudio de cómo los cambios epigenéticos en los genes afectan al sistema nervioso . Estos cambios pueden influir en afecciones subyacentes como la adic...

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La neuroepigenética es el estudio de cómo los cambios epigenéticos en los genes afectan al sistema nervioso . Estos cambios pueden influir en afecciones subyacentes como la adicción , la cognición y el desarrollo neurológico .

Mecanismos

Los mecanismos neuroepigenéticos regulan la expresión génica en la neurona. A menudo, estos cambios se producen debido a estímulos recurrentes. Los mecanismos neuroepigenéticos implican proteínas o vías proteicas que regulan la expresión génica mediante la adición, edición o lectura de marcas epigenéticas como la metilación o la acetilación . [ 1 ] Algunos de estos mecanismos incluyen la remodelación de la cromatina dependiente de ATP , LINE1 y modificaciones basadas en la proteína priónica . Otros mecanismos de silenciamiento incluyen el reclutamiento de proteínas especializadas que metilan el ADN de tal manera que el elemento promotor central se vuelve inaccesible para los factores de transcripción y la ARN polimerasa . Como resultado, la transcripción ya no es posible. Una de estas vías proteicas es la vía del complejo correpresor REST . También existen varios ARN no codificantes que regulan la función neuronal a nivel epigenético. Estos mecanismos, junto con la metilación de las histonas neuronales , afectan la organización de las sinapsis , la neuroplasticidad y desempeñan un papel clave en el aprendizaje y la memoria. [ 2 ] [ 3 ]

Metilación

Las ADN metiltransferasas (DNMT) participan en la regulación del panorama electrofisiológico del cerebro mediante la metilación de los CpG . Diversos estudios han demostrado que la inhibición o la disminución de la actividad de DNMT1 durante la maduración neuronal provoca hipometilación de las neuronas al eliminar la capacidad celular para mantener las marcas de metilación en la cromatina. Esta pérdida gradual de marcas de metilación conlleva cambios en la expresión de genes cruciales para el desarrollo, que pueden ser sensibles a la dosis, lo que conduce a la degeneración neuronal. Esto se observó en las neuronas maduras de la porción dorsal del prosencéfalo del ratón , donde se detectó una degeneración neuronal significativamente mayor y una señalización neuronal deficiente en ausencia de DNMT1. A pesar de las bajas tasas de supervivencia entre las neuronas con deficiencia de DNMT1, algunas células persistieron durante toda la vida del organismo. Las células supervivientes confirmaron que la pérdida de DNMT1 provocó hipometilación en el genoma de las células neuronales. Estas células también mostraron un funcionamiento neuronal deficiente. De hecho, también se observó una pérdida global de la función neuronal en estos organismos modelo, con la mayor cantidad de degeneración neuronal ocurriendo en el prosencéfalo. [ 4 ]

Otros estudios mostraron una tendencia para DNMT3a y DNMT3b . Sin embargo, estas DNMT añaden nuevas marcas de metilación en el ADN no metilado, a diferencia de DNMT1. Al igual que DNMT1, la pérdida de DNMT3a y 3b resultó en degeneración neuromuscular dos meses después del nacimiento, así como bajas tasas de supervivencia entre la progenie de las células mutantes, a pesar de que DNMT3a no funciona regularmente para mantener las marcas de metilación. Este enigma fue abordado por otros estudios que registraron loci raros en neuronas maduras donde DNMT3a actuaba como una DNMT de mantenimiento. El locus Gfap , que codifica para la formación y regulación del citoesqueleto de los astrocitos, es uno de esos loci donde se observa esta actividad. El gen se metila regularmente para regular negativamente los cánceres relacionados con el glioma . La inhibición de DNMT conduce a una disminución de la metilación y un aumento de la actividad sináptica. [ 5 ] Varios estudios muestran que el aumento o disminución de la actividad sináptica relacionada con la metilación se produce debido a la regulación positiva o negativa de los receptores en la sinapsis neurológica. Dicha regulación de receptores juega un papel importante en muchos mecanismos importantes, como la respuesta de "lucha o huida". El receptor de glucocorticoides (GR) es el más estudiado de estos receptores. Durante circunstancias estresantes, hay una cascada de señalización que comienza en la glándula pituitaria y termina debido a un bucle de retroalimentación negativa de la glándula suprarrenal . En este bucle, el aumento en los niveles de la hormona de respuesta al estrés resulta en un aumento del GR. El aumento del GR resulta en una disminución de la respuesta celular a los niveles hormonales. Se ha demostrado que la metilación del exón I7 dentro del locus GR conduce a un nivel más bajo de expresión basal de GR en ratones. Estos ratones fueron más susceptibles a altos niveles de estrés en comparación con ratones con niveles más bajos de metilación en el exón I7. La regulación positiva o negativa de los receptores a través de la metilación conduce a un cambio en la actividad sináptica de la neurona.

Hipermetilación, islas CpG y genes supresores de tumores

Las islas CpG (CGI) son elementos reguladores que pueden influir en la expresión génica al permitir o interferir con el inicio de la transcripción o la actividad de los potenciadores. Las CGI generalmente se encuentran intercaladas con las regiones promotoras de los genes que afectan y también pueden afectar a más de una región promotora. Además, pueden incluir elementos potenciadores y estar separadas del sitio de inicio de la transcripción. La hipermetilación en CGI claves puede silenciar eficazmente la expresión de genes supresores de tumores y es común en los gliomas. Los genes supresores de tumores son aquellos que inhiben la progresión de una célula hacia el cáncer. Estos genes suelen estar asociados con funciones importantes que regulan los eventos del ciclo celular. [ 6 ] Por ejemplo, las vías PI3K y p53 se ven afectadas por la hipermetilación del promotor de las CGI, lo que incluye los promotores de los genes CDKN2/p16, RB, PTEN, TP53 y p14ARF. Es importante destacar que se sabe que los glioblastomas tienen una alta frecuencia de metilación en los sitios promotores de las CGI. Por ejemplo, la proteína de membrana epitelial 3 (EMP3) es un gen implicado en la proliferación celular y en las interacciones celulares. También se cree que actúa como supresor tumoral, y en los glioblastomas se ha demostrado que se silencia mediante hipermetilación. Además, la introducción del gen en neuroblastos con EMP3 silenciado reduce la formación de colonias y suprime el crecimiento tumoral. [ 7 ] Por el contrario, la hipermetilación de los sitios promotores también puede inhibir la actividad de los oncogenes y prevenir la tumorigénesis. Vías oncogénicas como la vía de señalización del factor de crecimiento transformante (TGF)-beta estimulan la proliferación celular. En los glioblastomas, la hiperactividad de esta vía se asocia con formas agresivas de crecimiento tumoral. La hipermetilación de PDGF-B , el objetivo del TGF-beta, inhibe la proliferación descontrolada. [ 8 ]

Hipometilación y modificación aberrante de histonas

La reducción global de la metilación está implicada en la tumorigénesis . Más específicamente, se sabe que la desmetilación generalizada de CpG, que contribuye a la hipometilación global, causa inestabilidad genómica que conduce al desarrollo de tumores. [ 6 ] [ 9 ] Un efecto importante de esta modificación del ADN es su activación transcripcional de oncogenes. Por ejemplo, la expresión de MAGEA1 potenciada por la hipometilación interfiere con la función de p53. [ 10 ]

También pueden producirse patrones aberrantes de modificaciones de histonas en loci específicos, manipulando así la actividad génica. En cuanto a los sitios promotores de CGI, la metilación y la pérdida de acetilación ocurren frecuentemente en H3K9. Además, se postula que la dimetilación y la trimetilación de H3K9 son marcas represivas que, junto con dominios metilados diferencialmente bivalentes, hacen que los genes supresores de tumores sean más susceptibles al silenciamiento. La presencia o ausencia anormal de metilación en los glioblastomas está fuertemente ligada a genes que regulan la apoptosis, la reparación del ADN, la proliferación celular y la supresión tumoral. Uno de los ejemplos más conocidos de genes afectados por metilación aberrante que contribuye a la formación de glioblastomas es MGMT , un gen implicado en la reparación del ADN que codifica la proteína O6-metilguanina-ADN metiltransferasa . La metilación del promotor de MGMT es un predictor importante de la eficacia de los agentes alquilantes para el tratamiento de los glioblastomas. [ 11 ] La hipermetilación del promotor MGMT causa silenciamiento transcripcional y se encuentra en varios tipos de cáncer, incluidos glioma, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata y retinoblastoma. [ 12 ]

Neuroplasticidad

La neuroplasticidad se refiere a la capacidad del cerebro para experimentar una reorganización sináptica como respuesta a estímulos recurrentes. Las proteínas neurotróficas desempeñan un papel importante en la reorganización sináptica, entre otros factores. El agotamiento de la neurotrofina BDNF o la señalización de BDNF es uno de los principales factores en el desarrollo de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la depresión . [ 13 ] La neuroplasticidad también puede ocurrir como consecuencia de modificaciones epigenéticas dirigidas, como la metilación y la acetilación. La exposición a ciertos estímulos recurrentes conduce a la desmetilación de loci particulares y a la remetilación en un patrón que conduce a una respuesta a ese estímulo particular. Al igual que los lectores de histonas, los borradores y escritores también modifican las histonas eliminando y añadiendo marcas modificadoras respectivamente. Un borrador, neuroLSD1, es una versión modificada de la lisina desmetilasa 1 (LSD1) original que existe solo en las neuronas y ayuda con la maduración neuronal. Aunque ambas versiones de LSD1 comparten el mismo objetivo, sus patrones de expresión son muy diferentes, y neuroLSD1 es una versión truncada de LSD1. NeuroLSD1 aumenta la expresión de genes de respuesta temprana inmediata (IEG) implicados en la maduración celular. Los estímulos recurrentes provocan una expresión diferencial de neuroLSD1, lo que conlleva una reorganización de los loci. También se cree que el gen borrador desempeña un papel fundamental en el aprendizaje de muchos comportamientos complejos y es la vía a través de la cual los genes interactúan con el entorno.

Enfermedades neurodegenerativas

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta progresivamente la memoria e induce deterioro cognitivo . Se cree que las modificaciones epigenéticas, tanto a nivel global como en genes candidatos específicos, contribuyen a la etiología de esta enfermedad. El análisis inmunohistoquímico de tejidos cerebrales post mortem en varios estudios ha revelado disminuciones globales tanto de 5-metilcitosina (5mC) como de 5-hidroximetilcitosina (5hmC) en pacientes con EA en comparación con los controles. [ 14 ] Sin embargo, evidencia contradictoria ha mostrado niveles elevados de estos marcadores epigenéticos en los mismos tejidos. Además, estas modificaciones parecen verse afectadas tempranamente en tejidos asociados con la fisiopatología de la EA. [ 15 ] La presencia de 5mC en los promotores de genes generalmente se asocia con el silenciamiento génico. Se cree que la 5hmC, que es el producto oxidado de la 5mC, a través de la translocasa ten-eleven (TET), está asociada con la activación de la expresión génica, aunque los mecanismos subyacentes a esta activación no se comprenden completamente. [ 16 ] [ 17 ]

Independientemente de las variaciones en los resultados del análisis metilómico entre estudios, se sabe que la presencia de 5hmC aumenta con la diferenciación y el envejecimiento de las células en el cerebro. Además, los genes que presentan una alta prevalencia de 5hmC también están implicados en la patología de otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad y son reguladores clave del transporte de iones, el desarrollo neuronal y la muerte celular. [ 18 ] [ 19 ] Por ejemplo, la sobreexpresión de la 5-lipoxigenasa (5-LOX), una enzima que genera mediadores proinflamatorios a partir del ácido araquidónico, en cerebros con EA se asocia con una alta prevalencia de 5hmC en la región promotora del gen 5-LOX. [ 20 ]

Esclerosis lateral amiotrófica

Se ha demostrado que las modificaciones del ADN en diferentes sitios transcripcionales contribuyen a las enfermedades neurodegenerativas. Estas incluyen alteraciones transcripcionales dañinas como las que se encuentran en la funcionalidad de las neuronas motoras asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores, que contribuye a la atrofia muscular en pacientes con ELA, está vinculada a modificaciones de la cromatina en un grupo de genes clave. Un sitio importante que está regulado por eventos epigenéticos es la expansión de repeticiones de hexanucleótidos en C9orf72 dentro del cromosoma 9p21 . Se ha demostrado que la hipermetilación de las islas CpG relacionadas con C9orf72 está asociada con la expansión de repeticiones en los tejidos afectados por la ELA. [ 21 ] En general, el silenciamiento del gen C9orf72 puede resultar en haploinsuficiencia y, por lo tanto, puede influir en la presentación de la enfermedad. La actividad de los modificadores de la cromatina también está vinculada a la prevalencia de la ELA. DNMT3A es un agente metilante importante y se ha demostrado que está presente en todo el sistema nervioso central de las personas con ELA. Además, la sobreexpresión de esta metiltransferasa de novo también está implicada en la muerte celular de análogos de neuronas motoras . [ 22 ]

Las mutaciones en el gen FUS , que codifica una proteína de unión a ARN/ADN, están causalmente relacionadas con la ELA. Los pacientes con ELA que presentan dichas mutaciones tienen niveles elevados de daño en el ADN . [ 23 ] [ 24 ] La proteína codificada por el gen FUS participa en la respuesta al daño del ADN. Se recluta en las roturas de doble cadena del ADN y cataliza la reparación recombinacional de dichas roturas. En respuesta al daño del ADN, la proteína FUS también interactúa con la histona deacetilasa I, una proteína que participa en la alteración epigenética de las histonas . Esta interacción es necesaria para una reparación eficiente del ADN . [ 23 ] Estos hallazgos sugieren que los defectos en la señalización epigenética y la reparación del ADN contribuyen a la patogénesis de la ELA. [ 23 ]

Neurooncología

Se cree que multitud de cambios genéticos y epigenéticos en los perfiles de ADN de las células cerebrales están relacionados con la tumorogénesis . Se ha demostrado que estas alteraciones, junto con cambios en las funciones proteicas, inducen la proliferación, expansión y metástasis celular descontroladas . Mientras que los eventos genéticos como las deleciones, las translocaciones y la amplificación dan lugar a la activación de oncogenes y la desactivación de genes supresores de tumores, los cambios epigenéticos silencian o regulan positivamente estos mismos genes mediante modificaciones clave de la cromatina.

Neurotoxicidad

La neurotoxicidad se refiere al daño causado al sistema nervioso central o periférico debido a la exposición química, biológica o física a toxinas . La neurotoxicidad puede ocurrir a cualquier edad y sus efectos pueden ser a corto o largo plazo, dependiendo del mecanismo de acción de la neurotoxina y del grado de exposición.

Ciertos metales se consideran esenciales debido a su papel en vías bioquímicas y fisiológicas clave, mientras que los metales restantes se caracterizan como no esenciales. Los metales no esenciales no cumplen ninguna función en ninguna vía biológica y la presencia y acumulación de la mayoría en el cerebro puede provocar neurotoxicidad. Estos metales no esenciales, cuando se encuentran dentro del cuerpo, compiten con los metales esenciales por los sitios de unión, alteran el equilibrio antioxidante y su acumulación en el cerebro puede provocar efectos secundarios nocivos, como depresión y discapacidad intelectual . [ 25 ] Un aumento en las concentraciones de metales pesados ​​no esenciales en el aire, el agua, los alimentos y los productos domésticos ha aumentado el riesgo de exposición crónica.

La acetilación , la metilación y la modificación de histonas son algunos de los marcadores epigenéticos más comunes . Si bien estos cambios no afectan directamente la secuencia de ADN , pueden alterar la accesibilidad a componentes genéticos, como las regiones promotoras o potenciadoras , necesarias para la expresión génica . Los estudios han demostrado que la exposición materna prolongada al plomo (Pb) contribuye a la disminución de la metilación en áreas del epigenoma fetal, por ejemplo, las secuencias repetitivas interespaciadas (IRS) Alu1 y LINE-1. [ 26 ] La hipometilación de estas IRS se ha relacionado con un mayor riesgo de cánceres y enfermedades autoinmunes en la edad adulta. [ 27 ] Además, los estudios han encontrado una relación entre la exposición prenatal crónica al Pb y enfermedades neurológicas, como el Alzheimer y la esquizofrenia , así como problemas del desarrollo. Además, los cambios de acetilación y metilación inducidos por la sobreexposición al plomo dan como resultado una disminución de la neurogénesis y la capacidad de diferenciación neuronal , y en consecuencia interfieren con el desarrollo cerebral temprano . [ 28 ]

La sobreexposición a metales esenciales también puede tener consecuencias perjudiciales para el epigenoma. Por ejemplo, cuando el manganeso , un metal que el cuerpo normalmente utiliza como cofactor , se encuentra en altas concentraciones en la sangre, puede afectar negativamente al sistema nervioso central. Los estudios han demostrado que la acumulación de manganeso conduce a la muerte de las células dopaminérgicas y, por consiguiente, desempeña un papel en la aparición de la enfermedad de Parkinson (EP). Una característica distintiva de la enfermedad de Parkinson es la acumulación de α-sinucleína en el cerebro. El aumento de la exposición al manganeso conduce a la regulación negativa de la proteína quinasa C delta (PKCδ) a través de una menor acetilación y da como resultado el plegamiento incorrecto de la proteína α-sinucleína, lo que permite la agregación y desencadena la apoptosis de las células dopaminérgicas. [ 29 ] [ 30 ]

Investigación

El campo ha experimentado recientemente un creciente interés e investigación gracias a los avances tecnológicos que facilitan una mejor resolución de las minúsculas modificaciones del ADN. Sin embargo, incluso con estos importantes avances tecnológicos, el estudio de la biología de fenómenos neurológicos como la cognición y la adicción presenta sus propios desafíos. El estudio biológico de los procesos cognitivos, especialmente en humanos, plantea numerosas consideraciones éticas. Algunos procedimientos, como las biopsias cerebrales en personas con síndrome de Rett , suelen requerir una muestra de tejido fresco que solo puede obtenerse del cerebro de un individuo fallecido. En estos casos, los investigadores no tienen control sobre la antigüedad de la muestra de tejido cerebral, lo que limita las opciones de investigación. En el caso de la adicción a sustancias como el alcohol, los investigadores utilizan modelos de ratón para simular la enfermedad en humanos. Sin embargo, a estos ratones se les administran mayores volúmenes de etanol que los que consumen normalmente los humanos para obtener fenotipos más pronunciados. Por lo tanto, si bien el organismo modelo y las muestras de tejido proporcionan una aproximación precisa de la biología de los fenómenos neurológicos, estos enfoques no ofrecen una imagen completa y precisa de los procesos exactos que subyacen a un fenotipo o una enfermedad.

La neuroepigenética también se ha mantenido poco desarrollada debido a la controversia en torno a la clasificación de las modificaciones genéticas en neuronas maduras como fenómenos epigenéticos . Esta discusión surge del hecho de que las neuronas no experimentan mitosis después de la maduración, mientras que la definición convencional de fenómenos epigenéticos enfatiza los cambios hereditarios transmitidos de padres a hijos. Sin embargo, diversas modificaciones de histonas son introducidas por modificadores epigenéticos, como las ADN metiltransferasas (DNMT), en las neuronas, y estas marcas regulan la expresión génica a lo largo de la vida de la neurona. Dichas modificaciones influyen notablemente en la expresión génica y la organización de las sinapsis en el cerebro. Finalmente, aunque no se heredan, la mayoría de estas marcas se mantienen durante toda la vida de la célula una vez que se incorporan a la cromatina.

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