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NRIP1

La proteína 1 que interactúa con el receptor nuclear (NRIP1), también conocida como proteína 140 que interactúa con el receptor (RIP140), es una proteína que en humanos está cod...

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La proteína 1 que interactúa con el receptor nuclear (NRIP1), también conocida como proteína 140 que interactúa con el receptor (RIP140), es una proteína que en humanos está codificada por el gen NRIP1 . [ 5 ] [ 6 ] Es un gran corregulador de la transcripción que funciona principalmente como correpresor para una amplia gama de receptores nucleares y otros factores de transcripción , silenciando así la expresión de genes diana. Debido a que se encuentra en el centro de múltiples vías de señalización, NRIP1 influye profundamente en el metabolismo , la reproducción , la inflamación , el cáncer y los ritmos circadianos . La proteína es modular, contiene varios dominios de represión distintos y múltiples motivos de interacción con el receptor. Su actividad está estrictamente controlada por modificaciones postraduccionales , localización subcelular y expresión específica de tejido. Los ratones que carecen del gen son delgados, resistentes a la obesidad y tienen ovulación deficiente , mientras que los niveles elevados se asocian con caquexia y ciertos cánceres.

Localización y estructura de los genes

El gen humano NRIP1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 21, en la banda 21q21.1. [ 6 ] Se encuentra en una región relativamente pobre en genes. El gen abarca aproximadamente 84 000 pares de bases y consta de 19 exones codificantes . La organización genómica se conserva en todos los mamíferos. Los elementos promotores proximales contienen sitios de unión para factores de transcripción como el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα), la proteína de especificidad 1 (Sp1) y el receptor de glucocorticoides , lo que permite la integración de señales hormonales y metabólicas. [ 7 ]

El transcrito primario de ARNm tiene aproximadamente 5,3 kilobases y da lugar a una única isoforma proteica principal de 1158 aminoácidos. No se han caracterizado completamente variantes de empalme alternativas funcionales en humanos, aunque se han descrito transcripciones menores de significado incierto. El gen se transcribe en prácticamente todos los tejidos, pero los niveles de expresión son más altos en el tejido adiposo blanco , el músculo esquelético , el hígado , el corazón y el ovario . En la grasa y el músculo, NRIP1 actúa como un freno metabólico; en el ovario es esencial para la ovulación .

Estructura de las proteínas y organización de dominios

La proteína NRIP1 tiene una masa molecular predicha de aproximadamente 132 kDa. Contiene varios dominios funcionales discretos que median sus interacciones con receptores nucleares, complejos correpresores y enzimas modificadoras de la cromatina. [ 8 ] [ 9 ]

Motivos de interacción del receptor

NRIP1 se une a los receptores nucleares principalmente a través de cuatro motivos LXXLL (también llamados cajas NR) ubicados en las partes central y C-terminal de la proteína. El motivo LXXLL forma una hélice α anfipática que se acopla a la hendidura hidrofóbica del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de forma dependiente del ligando. [ 9 ] Además, un dominio de interacción con el receptor (RID) N-terminal también puede contactar con los receptores nucleares mediante secuencias distintas de LXXLL, lo que amplía el espectro de socios y puede permitir la unión independiente del ligando.

Dominios de represión

NRIP1 posee cuatro dominios de represión independientes denominados RD1 a RD4. Cada uno puede silenciar la transcripción de forma autónoma cuando se une al ADN. [ 8 ] La base de datos Pfam clasifica estos dominios en cuatro familias distintas: NRIP1_repr_1, NRIP1_repr_2, NRIP1_repr_3 y NRIP1_repr_4. Los dominios de represión están enriquecidos en prolina , ácido glutámico , serina y treonina (secuencias PEST) y sirven como plataformas para el ensamblaje de complejos de represión multiproteicos. RD1 y RD2 se encuentran en la región central; RD3 y RD4 residen cerca del extremo C-terminal. Funcionan de forma cooperativa, y la eliminación de cualquiera de estos dominios reduce, pero no elimina, la actividad represora general.

Motivos de unión a CtBP

Varios motivos de unión a CtBP de la forma PLDLS o secuencias relacionadas están dispersos por toda la proteína. Estos motivos median el reclutamiento de las proteínas de unión C-terminal CTBP1 y CTBP2 . [ 8 ] [ 10 ] El reclutamiento de CtBP se ve potenciado por la acetilación de NRIP1 en múltiples residuos de lisina, lo que aumenta la afinidad por la hendidura de unión a PLDLS de CtBP. [ 11 ] A su vez, CtBP recluta histona deacetilasas (HDAC1, HDAC2, HDAC5) y otros factores modificadores de la cromatina, formando un complejo de silenciamiento compacto.

Otros motivos funcionales

Una señal de localización nuclear (NLS) está presente en la región N-terminal, asegurando que la proteína resida predominantemente en el núcleo . Un motivo de unión 14-3-3 cerca del extremo C permite la interacción con YWHAQ (14-3-3θ), que puede relocalizar NRIP1 al citoplasma bajo ciertas condiciones. [ 12 ] Se han mapeado varios sitios de sumoilación y ubiquitinación , y estas modificaciones influyen en la estabilidad y actividad de la proteína.

Regulación de la expresión y la transcripción

La expresión de NRIP1 está estrictamente controlada a nivel transcripcional. El promotor central contiene una caja TATA funcional y múltiples sitios de unión de Sp1. [ 7 ] ERRα se une a un elemento de respuesta del receptor relacionado con el estrógeno (ERRE) en el promotor proximal y activa fuertemente la transcripción durante la adipogénesis . Esto crea un bucle de retroalimentación negativa: ERRα promueve la diferenciación de las células grasas, y la proteína NRIP140 resultante limita la expresión de los genes diana de ERRα involucrados en la oxidación mitocondrial, previniendo un gasto energético excesivo.

El receptor de glucocorticoides también regula positivamente la expresión de NRIP1 en algunos tejidos. En los macrófagos , la señalización de NF-κB aumenta la expresión del gen, vinculando NRIP1 con las vías inflamatorias. Por el contrario, los agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) pueden reducir los niveles de NRIP1 en los adipocitos, contribuyendo así a sus efectos sensibilizadores a la insulina.

A nivel postranscripcional, se ha predicho que los microARN, como miR-30b y miR-33, se dirigen a la región 3′ no traducida del ARNm de NRIP1, aunque la validación funcional aún no está completa.

Modificaciones de proteínas y regulación de la actividad

NRIP1 está sujeto a extensas modificaciones postraduccionales que modulan su estabilidad, localización subcelular e interacción con correguladores.

Fosforilación

Múltiples residuos de serina y treonina son fosforilados por quinasas como ERK1/2 , p38 MAPK y la proteína quinasa A. La fosforilación puede alterar la conformación de la proteína y afectar la unión a receptores nucleares o correpresores. Por ejemplo, la fosforilación de la región central mediada por ERK aumenta el reclutamiento de CtBP y refuerza la represión. [ 13 ]

Acetilación

La acetilación de los residuos de lisina por acetiltransferasas como CBP /p300 promueve la interacción con CtBP. Por el contrario, las sirtuinas desacetilasas (SIRT1) pueden eliminar estos grupos acetilo, reduciendo la unión de CtBP y, por lo tanto, aliviando la represión. [ 14 ] Esto proporciona un vínculo directo entre el estado energético celular (niveles de NAD⁺) y la actividad de NRIP1.

Sumoilación y ubiquitinación

La sumoilación en los residuos de lisina puede promover la estabilidad o alterar el transporte nucleocitoplasmático. La poliubiquitinación dirige la proteína hacia la degradación mediada por el proteasoma . Se ha demostrado que la ubiquitina ligasa MDM2 ubiquitina NRIP1, reduciendo su vida media en ciertas células cancerosas. [ 15 ]

localización subcelular

En la mayoría de las células, NRIP1 es predominantemente nuclear. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como la activación del receptor de glucocorticoides, NRIP1 puede exportarse al citoplasma mediante la unión a proteínas 14-3-3. Este secuestro fuera de la cromatina proporciona un mecanismo rápido y reversible para aliviar la represión génica sin degradación de la proteína. [ 12 ]

Mecanismo de represión transcripcional

NRIP1 es reclutado a los promotores diana mediante su interacción física con factores de transcripción unidos al ADN, principalmente receptores nucleares. Una vez en la cromatina, orquesta una serie de eventos que conducen al silenciamiento génico:

  1. Competencia con coactivadores : Los motivos LXXLL de NRIP1 compiten con los de coactivadores como el coactivador 1 del receptor de esteroides (SRC-1/NCOA1) por el mismo sitio de unión en el dominio de unión al ligando (LBD) del receptor. Debido a que NRIP1 posee múltiples motivos LXXLL, puede desplazar eficazmente a los coactivadores incluso con baja estequiometría.
  2. Reclutamiento de CtBP y HDAC : Los dominios de represión, especialmente RD3 y RD4, se unen a CtBP1/2. CtBP forma un complejo que incluye HDAC1, HDAC2, HDAC5 y otras enzimas remodeladoras de la cromatina. Este complejo desacetila las histonas H3 y H4 , lo que conduce a la compactación de la cromatina y al silenciamiento transcripcional. [ 8 ] [ 10 ]
  3. Actividades represivas adicionales : NRIP1 también puede inhibir la transcripción independientemente de las HDAC, tal vez interfiriendo con el ensamblaje de la maquinaria general de transcripción o modulando la actividad del complejo Mediador . [ 16 ]

En ciertos contextos, NRIP1 puede actuar como coactivador . El ejemplo mejor caracterizado es su interacción con la subunidad RelA de NF-κB . NRIP1 se une a RelA, previene su inactivación dependiente de sumoilación y promueve el reclutamiento de CBP /p300 a los promotores diana de NF-κB, potenciando así la expresión de citocinas proinflamatorias. [ 17 ]

Funciones biológicas

Metabolismo energético

NRIP1 es un regulador maestro del equilibrio energético de todo el cuerpo. En el tejido adiposo blanco (WAT), reprime la expresión de genes que promueven el desacoplamiento mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos, como la proteína desacoplante 1 (UCP1), la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1b) y el coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PGC-1α). [ 18 ] [ 19 ] Al silenciar estos genes, NRIP1 favorece el almacenamiento de lípidos sobre la disipación de energía.

En el músculo esquelético , NRIP1 suprime de forma similar el metabolismo oxidativo. La eliminación específica del gen en el músculo conlleva un aumento en el número de mitocondrias , una mayor expresión de las enzimas de la fosforilación oxidativa y una mayor resistencia durante el ejercicio. [ 20 ]

En el hígado , NRIP1 reprime genes implicados en la glucólisis , la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Es necesario para la represión completa de la producción hepática de glucosa por el receptor X hepático (LXR). [ 21 ]

Adipogénesis

Durante la diferenciación de los adipocitos, la expresión de NRIP1 aumenta drásticamente. Este aumento limita la expresión de genes similares a los de la grasa parda en los adipocitos blancos. Cuando se reduce la expresión de NRIP1, los preadipocitos en diferenciación adquieren un fenotipo más oxidativo, similar al de la grasa parda, con niveles elevados de UCP1 y un mayor contenido de ADN mitocondrial. [ 7 ]

fertilidad femenina

Las ratonas NRIP1-nulas son infértiles porque no ovulan . [ 22 ] En respuesta al pico de la hormona luteinizante, las células del cúmulo deben expandirse, un proceso que requiere la regulación positiva de la anfirregulina y otros factores similares al EGF. NRIP1 actúa como un cofactor positivo para ciertos factores de transcripción que impulsan la expresión de la anfirregulina, por lo que en este contexto ovárico específico funciona como un coactivador en lugar de un correpresor. [ 23 ] [ 24 ]

Función cardíaca

NRIP1 influye en el metabolismo y la estructura cardíaca. La expresión elevada de NRIP1 en el corazón, como se observa en algunos modelos transgénicos, conduce a hipertrofia cardíaca y deterioro de la función contráctil, probablemente debido a un cambio metabólico de la oxidación de ácidos grasos a la utilización de glucosa. [ 25 ] Por el contrario, la eliminación específica del corazón protege contra la insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de presión en modelos animales.

Inflamación e inmunidad

En los macrófagos , NRIP1 actúa como coactivador de la subunidad RelA de NF-κB, estimulando la expresión de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-1β (IL-1β). [ 17 ] Los ratones que carecen de NRIP140 en las células mieloides muestran una inflamación sistémica reducida en modelos de sepsis y resistencia a la insulina inducida por obesidad . Por lo tanto, NRIP1 se encuentra en la intersección del metabolismo y la inmunidad.

ritmo circadiano

NRIP1 interactúa con el componente central del reloj biológico BMAL1 y reprime la actividad transcripcional del heterodímero CLOCK/BMAL1. Se une directamente a los elementos E-box en los promotores de genes del reloj biológico como PER1 y CRY1 . Los ratones que carecen de NRIP1 muestran un comportamiento circadiano alterado y una amplitud reducida de las oscilaciones de los genes del reloj biológico periféricos. [ 26 ] Esto vincula la regulación metabólica directamente con el sistema de sincronización circadiana.

Proliferación celular y cáncer

NRIP1 puede tanto suprimir como promover la tumorigénesis dependiendo del contexto celular. Reprime la actividad del oncogén E2F1 , y la pérdida de NRIP1 en el cáncer de mama conduce a una mayor proliferación celular y a un fenotipo basal más agresivo. [ 27 ] Por el contrario, en algunos cánceres hormonodependientes, NRIP1 puede potenciar el crecimiento tumoral mediante la coactivación de NF-κB o modulando la señalización del receptor de estrógeno. Sus niveles de expresión se correlacionan con el pronóstico del paciente en cánceres de mama, ovario y colorrectal.

Interacciones

NRIP1 interactúa con una amplia red de proteínas. La siguiente tabla resume muchos de los socios clave y la consecuencia funcional de dicha interacción.

Modelos knockout y transgénicos

Nocaut de cuerpo entero

Los ratones con una deleción global de Nrip1 son viables, pero presentan un fenotipo llamativo. Son delgados, resistentes a la obesidad inducida por dietas ricas en grasas y muestran una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. [ 34 ] Los depósitos de grasa blanca son más pequeños, y el análisis de la expresión génica revela una amplia regulación positiva de los genes del metabolismo oxidativo y del desacoplamiento mitocondrial. Las ratonas nulas son completamente infértiles debido a una falla en la ovulación. [ 22 ]

Eliminación génica específica de tejido

  • KO específico del tejido adiposo : recapitula el fenotipo delgado y el pardeamiento de la grasa blanca, lo que confirma el papel celular autónomo de NRIP1 en los adipocitos. [ 35 ]
  • KO específico del músculo : aumenta las fibras musculares oxidativas y la capacidad de resistencia. [ 20 ]
  • KO específico de células mieloides : protege contra la inflamación inducida por la dieta y la resistencia a la insulina.

sobreexpresión transgénica

La sobreexpresión de NRIP1 específica del corazón conduce a hipertrofia e insuficiencia cardíaca, como se ha señalado. La sobreexpresión en el tejido adiposo exacerba la obesidad, mientras que la sobreexpresión en las células cancerosas puede promover o suprimir el crecimiento tumoral según el tipo de célula. [ 25 ]

Importancia clínica

Obesidad y diabetes tipo 2

En personas con obesidad mórbida, el ARNm de NRIP1 se encuentra regulado a la baja en el tejido adiposo visceral, quizás como un mecanismo compensatorio para aumentar el gasto energético. [ 36 ] Las variaciones genéticas en el locus NRIP1 se han asociado con un índice de masa corporal alterado y riesgo de diabetes tipo 2 en estudios de asociación de todo el genoma, aunque los tamaños del efecto son modestos.

Caquexia cancerosa

NRIP1 forma parte de la cascada de señalización que desencadena la caquexia , el síndrome de desgaste muscular observado en el cáncer y otras enfermedades crónicas. La sobreexpresión de NRIP1 en músculo y grasa provoca un gasto energético excesivo y la degradación tisular. El bloqueo de la actividad de NRIP1 en modelos animales reduce la pérdida de peso asociada a la caquexia. [ 37 ]

Cáncer de mama

NRIP1 reprime la actividad de E2F1, y su expresión suele estar disminuida en los cánceres de mama basales, que son más agresivos y tienen un pronóstico desfavorable. [ 27 ] Por el contrario, en los cánceres de mama luminales, los niveles más altos de NRIP1 se correlacionan con un fenotipo más diferenciado y una mejor supervivencia. Por lo tanto, NRIP1 podría servir como marcador pronóstico específico de subtipo.

Enfermedades inflamatorias

Debido a su papel en la señalización de NF-κB, NRIP1 está implicada en afecciones inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide , la enfermedad inflamatoria intestinal y la aterosclerosis . La eliminación específica de NRIP1 en macrófagos reduce la formación de placa en modelos murinos de aterosclerosis.

Envejecimiento

La expresión de NRIP1 cambia durante el envejecimiento de forma específica para cada tejido. En el hígado de ratón, los niveles de NRIP1 aumentan con la edad, lo que podría contribuir a la disfunción metabólica relacionada con la edad y a la resistencia a la insulina. [ 38 ]

Conservación evolutiva

Los ortólogos de NRIP1 se encuentran en todo el linaje de los vertebrados , desde los peces hasta los humanos. Los cuatro dominios de represión y los motivos LXXLL están altamente conservados, lo que subraya su importancia funcional. Los invertebrados carecen de un ortólogo claro de NRIP1, lo que sugiere que este corregulador surgió tempranamente en la evolución de los vertebrados, quizás junto con la expansión de la familia de receptores nucleares. La proteína del ratón comparte aproximadamente un 85 % de identidad de aminoácidos con la proteína humana. El gen se encuentra en una región cromosómica sinténica en el cromosoma 16 del ratón y en el cromosoma 1 del pollo.

Orientación farmacológica

Debido a que la eliminación de NRIP1 en ratones produce un perfil metabólico favorable (delgadez, sensibilidad a la insulina, resistencia a la obesidad) sin toxicidad manifiesta, existe un considerable interés en desarrollar inhibidores de moléculas pequeñas de NRIP1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad . Los esfuerzos se han centrado en:

  • Interrumpir la interacción entre NRIP1 y receptores nucleares específicos, como ERRα o PPARα, mediante el uso de péptidos o peptidomiméticos.
  • Interferir con la interacción NRIP1–CtBP mediante moléculas pequeñas que bloquean el sitio de unión de PLDLS de CtBP.
  • Promover la degradación de NRIP1 mediante quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs).

Algunos compuestos han demostrado eficacia en modelos celulares, pero ninguno ha entrado aún en ensayos clínicos. Entre los retos se encuentran lograr la especificidad tisular y evitar efectos secundarios en el ovario y el sistema inmunitario.

Historia

NRIP1 fue descubierta en 1995 por Vincent Cavaillès y sus colegas, quienes identificaron una proteína de 140 kDa que interactuaba con el receptor de estrógeno y modulaba su actividad transcripcional. [ 5 ] La proteína fue denominada inicialmente "proteína 140 que interactúa con el receptor" (RIP140). Trabajos posteriores mapearon el gen en el cromosoma 21 y revelaron su capacidad para interactuar con muchos otros receptores nucleares. [ 6 ] El papel metabólico crítico surgió en 2004 cuando el grupo de Malcolm Parker informó que los ratones deficientes en RIP140 eran delgados y resistentes a la obesidad. [ 34 ] El descubrimiento de su función de coactivador para NF-κB en 2008 amplió el repertorio funcional, y estudios recientes han relacionado NRIP1 con el ritmo circadiano y el metabolismo del cáncer. [ 17 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .