proceso coalescente multiespecie

En el modelo básico de coalescencia multiespecie, se asume que la filogenia de las especies es conocida. Asimismo, se asume un aislamiento completo tras la divergencia de las especies, sin migración, hibridación ni introgresión. Adicionalmente, se asume la ausencia de recombinación, de modo que todos los sitios dentro del locus comparten el mismo árbol genético (topología y tiempos de coalescencia). Sin embargo, el modelo básico puede extenderse de diferentes maneras para incorporar migración o introgresión, cambios en el tamaño de la población y recombinación. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

El modelo y la implementación de este método se pueden aplicar a cualquier árbol de especies. Como ejemplo, se considera el árbol de especies de los grandes simios : humanos (H), chimpancés (C), gorilas (G) y orangutanes (O). Se supone que la topología del árbol de especies, (((HC)G)O)) , es conocida y fija en el análisis (Figura 1). ^{[ 1 ]} Sea${\displaystyle D=\{D_{i}\}}$sea ​​el conjunto de datos completo, donde${\displaystyle {D_{i}}}$representar la alineación de secuencias en el locus${\displaystyle i}$, con${\displaystyle i=1,2,\ldots ,L}$para un total de${\displaystyle L}$loci.

El tamaño de la población de una especie actual solo se considera si se muestrea más de un individuo de esa especie en algunos lugares.

Los parámetros del modelo para el ejemplo de la Figura 1 incluyen los tres tiempos de divergencia.${\displaystyle \tau _{HC}}$,${\displaystyle \tau _{HCG}}$y${\displaystyle \tau _{HCGO}}$y parámetros del tamaño de la población${\displaystyle \theta _{H}}$para los humanos;${\displaystyle \theta _{C}}$para los chimpancés; y${\displaystyle \theta _{HC}}$,${\displaystyle \theta _{HCG}}$y${\displaystyle \theta _{HCGO}}$para las tres especies ancestrales.

Los tiempos de divergencia (${\displaystyle \tau }$Los valores de s se miden por el número esperado de mutaciones por sitio desde el nodo ancestral en el árbol de especies hasta el momento actual (Figura 1 de Rannala y Yang, 2003).

Por lo tanto, los parámetros son${\displaystyle \Theta =\{\theta _{H},\theta _{C},\theta _{HC},\theta _{HCG},\theta _{HCGO},\tau _{HC},\tau _{HCG},\tau _{HCGO}\}}$.

La distribución conjunta de${\displaystyle f(T_{i},t_{i}\mid \Theta )}$se deriva directamente en esta sección. ^{[ 1 ]} Dos secuencias de especies diferentes pueden coalescer solo en una población que sea ancestral a las dos especies. Por ejemplo, las secuencias H y G pueden coalescer en poblaciones HCG o HCGO, pero no en poblaciones H o HC. Los procesos de coalescencia en diferentes poblaciones son diferentes.

Para cada población, la genealogía se rastrea hacia atrás en el tiempo, hasta el final de la población en el momento${\displaystyle \tau }$y el número de linajes${\displaystyle (m)}$la cantidad de linajes que ingresan a la población y el número de linajes que la abandonan${\displaystyle (n)}$se registran. Por ejemplo,${\displaystyle m=3,n=2,}$y${\displaystyle \tau =\tau _ {HC}}$, para la población H (Tabla 1). ^{[ 1 ]} Este proceso se denomina proceso coalescente censurado porque el proceso coalescente para una población puede terminar antes de que todos los linajes que entraron en la población hayan coalescido. Si${\displaystyle n\geq 1}$La población está compuesta por ${\displaystyle n}$subárboles o linajes desconectados.

Con una unidad de tiempo definida como el tiempo necesario para acumular una mutación por sitio, cualesquiera dos linajes se fusionan a la velocidad${\displaystyle {\frac {2}{\theta }}}$El tiempo de espera${\displaystyle t_{j}}$hasta el próximo evento coalescente, que reduce el número de linajes de${\displaystyle j}$a${\displaystyle j-1}$tiene densidad exponencial

${\displaystyle f(t_{j})={\frac {j(j-1)}{2}}{\frac {2}{\theta }}\exp\{-{\frac {j(j-1)}{2}}{\frac {2}{\theta }}t_{j}\},\quad j=m,m-1,\ldots ,n+1}$

Si${\displaystyle n\geq 1}$, la probabilidad de que no ocurra ningún evento coalescente entre el último y el final de la población en el tiempo${\displaystyle \tau }$; es decir, durante el intervalo de tiempo${\displaystyle \tau -(t_{m}+t_{m-1}+\ldots +t_{n+1})}$Esta probabilidad es${\displaystyle \exp\{-{\frac {n(n-1)}{\theta }}[\tau -(t_{m}+t_{m-1}+\ldots +t_{n+1})]}$y es 1 si${\displaystyle n=1}$.

(Nota: Cabe recordar que la probabilidad de que no ocurran eventos en un intervalo de tiempo${\displaystyle t}$para un proceso de Poisson con tasa${\displaystyle \lambda }$es${\displaystyle e^{-\lambda t}}$. Aquí la tasa de coalescencia cuando hay${\displaystyle n}$los linajes son${\displaystyle \lambda ={\frac {n(n-1)}{\theta }}}$.)

Además, para derivar la probabilidad de una topología de árbol genético particular en la población, si ocurre un evento coalescente en una muestra de${\displaystyle j}$linajes, la probabilidad de que un par particular de linajes se fusionen es${\displaystyle 1/{\binom {j}{2}}=2/j(j-1),\quad j=m,m-1,\ldots ,n+1}$.

Multiplicando estas probabilidades entre sí, la distribución de probabilidad conjunta de la topología del árbol genético en la población y sus tiempos de coalescencia${\displaystyle t_{m},t_{m+1},\ldots ,t_{n+1}}$como

${\displaystyle \prod _{j=n+1}^{m}{\Big [}{\frac {2}{\theta }}\exp {\Big \{}-{\frac {j(j-1)}{\theta }}t_{j}{\Big \}}{\Big ]}\exp {\Big \{}-{\frac {n(n-1)}{\theta }}(\tau -(t_{m}+t_{m+1}+\ldots +t_{n+1})){\Big \}}}$.

La probabilidad del árbol genético y los tiempos de coalescencia para el locus es el producto de dichas probabilidades en todas las poblaciones. Por lo tanto, la genealogía genética de la Figura 1, ^{[ 1 ] [ 15 ]} tenemos

${\displaystyle {\begin{aligned}f(G_{i}\mid \Theta )&=[2/\theta _{H}\exp\{-6t_{3}^{(H)}/\theta _{H}\}\exp\{-2(\tau _{HC}-t_{3}^{(H)})/\theta _{H}\}]\\&{}\times [2/\theta _{C}\exp\{-2t_{2}^{(C)}/\theta _{C}\}]\\&{}\times [2/\theta _{HC}\exp\{-6t_{3}^{HC}/\theta _{HC}\}]\times [2/\theta _{HC}\exp\{-2t_{2}^{HC}/\theta _{HC}\}]\\&{}\times [\exp\{-2(\tau _{HCG}-\tau _{HG}-(t_{3}^{HC}+t_{2}^{HC}))/\theta _{HCG}\}]\\&{}\times [2/\theta _{HCGO}\exp\{-6t_{3}^{HCGO}/\theta _{HCGO}\}]\times [2/\theta _{HCGO}\exp\{-2t_{2}^{HCGO}/\theta _{HCGO}\}]\end{aligned}}}$

La genealogía genética${\displaystyle G_{i}}$en cada locus${\displaystyle i}$está representada por la topología de árbol${\displaystyle T_{i}}$y los tiempos de coalescencia${\displaystyle t_{i}}$Dado el árbol de especies y los parámetros${\displaystyle \Theta }$sobre ella, la distribución de probabilidad de${\displaystyle G_{i}=\{T_{i},t_{i}\}}$se especifica mediante el proceso coalescente como

${\displaystyle f(G\mid \Theta )=\prod _{i}f(G_{i}\mid \Theta )=\prod _{i}f(T_{i},t_{i}\mid \Theta )}$,

dónde${\displaystyle f(G_{i}\mid \Theta )=f(T_{i},t_{i}\mid \Theta )}$es la densidad de probabilidad para el árbol genético en el locus locus${\displaystyle i}$, ^{[ 1 ]} y el producto es porque asumimos que los árboles genéticos son independientes dados los parámetros.

La probabilidad de los datos${\displaystyle D_{i}}$dado el árbol genético y los tiempos de coalescencia (y por lo tanto las longitudes de las ramas) en el locus,${\displaystyle f(D_{i}\mid G_{i})}$, es la probabilidad filogenética de Felsenstein. ^{[ 16 ]} Debido a la suposición de evolución independiente a través de los loci,

${\displaystyle f(D\mid G)=\prod _{i}f(D_{i}\mid G_{i})}$

La función de verosimilitud o la probabilidad de los datos de la secuencia dados los parámetros.${\displaystyle \Theta }$es entonces un promedio sobre los árboles genéticos no observados

${\displaystyle f(D\mid \Theta )=\int f(D\mid G)f(G\mid \Theta )dG,}$

donde la integración representa la suma sobre todas las topologías posibles del árbol genético (${\displaystyle T_{i}}$) y, para cada topología posible en cada lugar, integración sobre los tiempos de coalescencia.${\displaystyle t_{i}}$. ^{[ 17 ]} Esto es en general intratable excepto para árboles de especies muy pequeñas.

En la inferencia bayesiana , asignamos una distribución a priori a los parámetros,${\displaystyle f(\Theta )}$y luego la distribución posterior se da como

${\displaystyle f(\Theta \mid D)=\int f(\Theta ,G\mid D)dG,}$

donde nuevamente la integración representa la suma sobre todas las topologías posibles del árbol genético (${\displaystyle T_{i}}$) y la integración a lo largo de los tiempos de coalescencia${\displaystyle t_{i}}$En la práctica, esta integración sobre los árboles genéticos se logra mediante un algoritmo de Monte Carlo de cadena de Markov , que toma muestras de la distribución condicional conjunta de los parámetros y los árboles genéticos.

${\displaystyle f(\Theta ,G\mid D)\propto f(D\mid G)f(G\mid \Theta )f(\Theta ).}$

Lo anterior supone que el árbol de especies es fijo. En la estimación del árbol de especies, el árbol de especies (${\displaystyle S}$) también cambia, de modo que la distribución condicional conjunta (de la cual las muestras MCMC) es

${\displaystyle f(S,\Theta ,G\mid D)\propto f(D\mid G)f(G\mid S,\Theta )f(\Theta )f(S),}$

dónde${\displaystyle f(S)}$es la prior en árboles de especies.

A diferencia de los métodos de resumen en dos pasos, los métodos de máxima verosimilitud promedian los árboles genéticos. Esto significa que utilizan la información de las longitudes de las ramas (tiempos de coalescencia) en los árboles genéticos y, al mismo tiempo, tienen en cuenta sus incertidumbres (debido a la longitud limitada de las secuencias en los alineamientos). Esto también explica por qué los métodos de máxima verosimilitud son computacionalmente mucho más exigentes que los métodos de resumen en dos pasos.

La integración o suma sobre los árboles genéticos en la definición de la función de verosimilitud anterior es prácticamente imposible de calcular excepto para árboles de especies muy pequeños con solo dos o tres especies. ^{[ 18 ]} Los métodos de verosimilitud completa o de datos completos, basados ​​en el cálculo de la función de verosimilitud en alineaciones de secuencias, se han basado principalmente en algoritmos de Monte Carlo de cadena de Markov. Los algoritmos MCMC bajo el modelo coalescente multiespecie son similares a los utilizados en filogenética bayesiana pero son claramente más complejos, principalmente debido al hecho de que los árboles genéticos en múltiples loci y el árbol de especies tienen que ser compatibles: la divergencia de secuencias tiene que ser anterior a la divergencia de especies. Como resultado, cambiar el árbol de especies mientras los árboles genéticos están fijos (o cambiar un árbol genético mientras el árbol de especies está fijo) conduce a algoritmos ineficientes con propiedades de mezcla deficientes. Se han realizado esfuerzos considerables para diseñar algoritmos inteligentes que cambien el árbol de especies y los árboles genéticos de manera coordinada, como en el algoritmo de banda elástica para cambiar los tiempos de divergencia de especies, ^{[ 1 ]} los movimientos coordinados NNI, SPR y NodeSlider. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Consideremos, por ejemplo, el caso de dos especies ( A y B ) y dos secuencias en cada locus, con un tiempo de divergencia de secuencia.${\displaystyle t_{i}}$en el lugar${\displaystyle i}$. Tenemos${\displaystyle t_{i}<\tau }$a pesar de${\displaystyle i}$Cuando queremos cambiar el tiempo de divergencia de las especies${\displaystyle \tau }$dentro de la limitación de la actual${\displaystyle t_{i}}$, puede que tengamos muy poco margen de cambio, ya que${\displaystyle \tau }$puede ser prácticamente idéntico al más pequeño de los${\displaystyle t_{i}}$. El algoritmo de la banda elástica ^{[ 1 ]} cambia${\displaystyle \tau }$sin tener en cuenta la${\displaystyle t_{i}}$y luego modifica el${\displaystyle t_{i}}$De forma determinista, del mismo modo que las marcas en una goma elástica se mueven cuando se sujeta desde un punto fijo y se tira de ella hacia un extremo. En general, este movimiento de la goma elástica garantiza que las edades de los nodos en los árboles genéticos se modifiquen para que sigan siendo compatibles con el tiempo de divergencia de las especies modificado.

Los métodos de máxima verosimilitud tienden a alcanzar su límite cuando los datos constan de unos pocos cientos de loci, aunque se han analizado más de 10 000 loci en algunos estudios publicados. ^{[ 21 ] [ 22 ]}