Estructura cuaternaria de las proteínas

La estructura cuaternaria de las proteínas ^{[ a ]} es el cuarto (y más alto) nivel de clasificación de la estructura proteica . La estructura cuaternaria de las proteínas se refiere a la estructura de las proteínas que están compuestas a su vez por dos o más cadenas proteicas más pequeñas (también denominadas subunidades). La estructura cuaternaria de las proteínas describe el número y la disposición de múltiples subunidades proteicas plegadas en un complejo multisubunitario . Incluye organizaciones desde dímeros simples hasta grandes homooligómeros y complejos con un número definido o variable de subunidades. ^{[ 1 ]} A diferencia de los tres primeros niveles de estructura proteica, no todas las proteínas tendrán una estructura cuaternaria, ya que algunas proteínas funcionan como unidades individuales. La estructura cuaternaria de las proteínas también puede referirse a complejos biomoleculares de proteínas con ácidos nucleicos y otros cofactores .

Muchas proteínas son en realidad ensamblajes de múltiples cadenas polipeptídicas . La estructura cuaternaria se refiere al número y la disposición de las subunidades proteicas entre sí. ^{[ 2 ]} Ejemplos de proteínas con estructura cuaternaria incluyen la hemoglobina , la ADN polimerasa , los ribosomas , los anticuerpos y los canales iónicos .

Las enzimas compuestas por subunidades con funciones diversas se denominan a veces holoenzimas , en las que algunas partes se conocen como subunidades reguladoras y el núcleo funcional como subunidad catalítica. Otros conjuntos, denominados complejos multiproteicos, también poseen estructura cuaternaria. Ejemplos de ello son los nucleosomas y los microtúbulos . Los cambios en la estructura cuaternaria pueden producirse mediante cambios conformacionales dentro de las subunidades individuales o mediante la reorientación de las subunidades entre sí. Es a través de estos cambios, que subyacen a la cooperatividad y la alostería en las enzimas multiméricas, que muchas proteínas se regulan y desempeñan su función fisiológica.

La definición anterior sigue un enfoque clásico de la bioquímica, establecido en épocas en las que resultaba difícil dilucidar la distinción entre una proteína y una unidad proteínica funcional. Más recientemente, se hace referencia a la interacción proteína-proteína al hablar de la estructura cuaternaria de las proteínas y se consideran todos los conjuntos de proteínas como complejos proteicos .

El número de subunidades en un complejo oligomérico se describe mediante nombres que terminan en -mero (del griego "parte, subunidad"). Generalmente, se utilizan nombres formales y grecolatinos para los diez primeros tipos, pudiendo emplearse hasta veinte subunidades, mientras que los complejos de orden superior se describen habitualmente por el número de subunidades, seguido de -mero.

* No se conocen ejemplos

La unidad más pequeña que forma un homo-oligómero, es decir, una cadena o subunidad proteica , se denomina monómero, subunidad o protómero . Este último término se ideó originalmente para especificar la unidad más pequeña de las proteínas hetero-oligoméricas, pero también se aplica a las proteínas homo-oligoméricas en la literatura actual. Las subunidades suelen organizarse con simetría cíclica para formar simetrías de grupo puntual cerradas .

Aunque los complejos de más de un octámero raramente se observan en la mayoría de las proteínas, existen algunas excepciones importantes. Las cápsides virales suelen estar compuestas por múltiplos de 60 proteínas. En la célula también se encuentran varias máquinas moleculares , como el proteasoma (cuatro anillos heptaméricos = 28 subunidades), el complejo de transcripción y el espliceosoma . El ribosoma es probablemente la máquina molecular más grande y está compuesto por numerosas moléculas de ARN y proteínas.

En algunos casos, las proteínas forman complejos que luego se ensamblan en complejos aún mayores. En tales casos, se utiliza la nomenclatura, por ejemplo, "dímero de dímeros" o "trímero de dímeros". Esto puede sugerir que el complejo podría disociarse en subcomplejos más pequeños antes de disociarse en monómeros. Esto generalmente implica que el complejo consta de diferentes interfaces de oligomerización. Por ejemplo, una proteína tetramérica puede tener un eje de rotación cuádruple, es decir, simetría de grupo puntual 4 o _C4 . En este caso _, las cuatro interfaces entre las subunidades son idénticas. También puede tener simetría de grupo puntual 222 o D2 . Este tetrámero tiene diferentes interfaces y puede disociarse en dos homodímeros idénticos. Los tetrámeros de simetría 222 son "dímeros de dímeros". Los hexámeros de simetría de grupo puntual 32 son "trímeros de dímeros" o "dímeros de trímeros". De este modo, la nomenclatura "dímero de dímeros" se utiliza para especificar la simetría del grupo puntual o la disposición del oligómero, independientemente de la información relativa a sus propiedades de disociación.

Otra distinción frecuente al hablar de oligómeros es si son homoméricos o heteroméricos, es decir, si las subunidades proteicas más pequeñas que se unen para formar el complejo proteico son iguales (homoméricas) o diferentes (heteroméricas) entre sí. Por ejemplo, dos monómeros proteicos idénticos se unirían para formar un homodímero, mientras que dos monómeros proteicos diferentes formarían un heterodímero.

La estructura cuaternaria de las proteínas puede determinarse mediante diversas técnicas experimentales que requieren una muestra de proteína en diferentes condiciones. Estos experimentos suelen proporcionar una estimación de la masa de la proteína nativa y, junto con el conocimiento de las masas y/o la estequiometría de las subunidades, permiten predecir la estructura cuaternaria con cierta precisión. Sin embargo, no siempre es posible obtener una determinación precisa de la composición de las subunidades por diversas razones.

El número de subunidades en un complejo proteico a menudo se puede determinar midiendo el volumen molecular hidrodinámico o la masa del complejo intacto, lo que requiere condiciones de solución nativas. Para las proteínas plegadas , la masa se puede inferir a partir de su volumen utilizando el volumen específico parcial de 0,73 ml/g. Sin embargo, las mediciones de volumen son menos precisas que las de masa, ya que las proteínas desplegadas parecen tener un volumen mucho mayor que las plegadas; se requieren experimentos adicionales para determinar si una proteína está desplegada o ha formado un oligómero.

Se han desarrollado algunos métodos bioinformáticos para predecir los atributos estructurales cuaternarios de las proteínas basándose en su información de secuencia mediante el uso de varios modos de composición de pseudoaminoácidos . ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Los programas de predicción del plegamiento de proteínas utilizados para predecir la estructura terciaria de las proteínas también se han ampliado para predecir mejor la estructura cuaternaria de las proteínas. Un ejemplo de este desarrollo es AlphaFold-Multimer ^{[ 10 ],} basado en el modelo AlphaFold para la predicción de la estructura terciaria de las proteínas.

La estructura cuaternaria de las proteínas también desempeña un papel importante en ciertas vías de señalización celular . La vía del receptor acoplado a proteína G involucra una proteína heterotrimérica conocida como proteína G. Las proteínas G contienen tres subunidades distintas: G-alfa, G-beta y G-gamma. Cuando la proteína G se activa, se une al receptor acoplado a proteína G y se inicia la vía de señalización celular. Otro ejemplo es la vía de la tirosina quinasa del receptor (RTK), que se inicia mediante la dimerización de dos monómeros de tirosina quinasa del receptor. Cuando se forma el dímero, las dos quinasas pueden fosforilarse mutuamente e iniciar una vía de señalización celular. ^{[ 11 ]}

Las proteínas son capaces de formar complejos muy estables, pero también transitorios. Por ejemplo, el inhibidor de la ribonucleasa se une a la ribonucleasa A con una constante de disociación de aproximadamente 20 fM . Otras proteínas han evolucionado para unirse específicamente a grupos inusuales en otra proteína, por ejemplo, grupos biotina (avidina), tirosinas fosforiladas ( dominios SH2 ) o segmentos ricos en prolina ( dominios SH3 ). Las interacciones proteína-proteína pueden diseñarse para favorecer ciertos estados de oligomerización. ^{[ 12 ]}

Cuando múltiples copias de un polipéptido codificado por un gen forman un complejo cuaternario, esta estructura proteica se denomina multímero. ^{[ 13 ]} Cuando un multímero se forma a partir de polipéptidos producidos por dos alelos mutantes diferentes de un gen particular, el multímero mixto puede exhibir una mayor actividad funcional que los multímeros no mixtos formados por cada uno de los mutantes por separado. En tal caso, el fenómeno se denomina complementación intragénica (también llamada complementación interalélica). La complementación intragénica parece ser común y se ha estudiado en muchos genes diferentes en una variedad de organismos, incluidos los hongos Neurospora crassa , Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe ; la bacteria Salmonella typhimurium ; el virus bacteriófago T4 , ^{[ 14 ]} un virus de ARN, ^{[ 15 ]} y humanos. ^{[ 16 ]} Las fuerzas intermoleculares probablemente responsables del autorreconocimiento y la formación de multímeros fueron discutidas por Jehle. ^{[ 17 ]}

La interacción directa de dos proteínas nacientes que emergen de ribosomas cercanos parece ser un mecanismo general para la formación de oligómeros. ^{[ 18 ]} Se han identificado cientos de oligómeros proteicos que se ensamblan en células humanas mediante dicha interacción. ^{[ 18 ]} La forma de interacción más frecuente se dio entre las regiones N-terminales de las proteínas que interactúan. La formación de dímeros parece poder ocurrir independientemente de maquinarias de ensamblaje específicas.

• Complejo biomolecular
• Complejo multiproteico
• Estructura cuaternaria de los ácidos nucleicos
• oligómeros
• Biología estructural

• La base de datos de estructura macromolecular (MSD) del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI) ofrece una lista de la estructura cuaternaria probable (PQS) para cada proteína del banco de datos de proteínas (PDB).
• Servidor PQS : PQS no se ha actualizado desde agosto de 2009.
• PISA – El servidor de interfaces, superficies y ensamblajes de proteínas del MSD .
• EPPIC – Clasificación evolutiva de interfaces proteína-proteína: evaluación evolutiva de interfaces en estructuras cristalinas
• Complejo 3D : Clasificación estructural de los complejos proteicos
• Proteopedia – Página principal de Proteopedia. La enciclopedia colaborativa en 3D de proteínas y otras moléculas.
• PDBWiki – Página principal de PDBWiki – un sitio web para la anotación comunitaria de estructuras PDB.
• ProtCID – ProtCID —una base de datos de interfaces proteína-proteína similares en estructuras cristalinas de proteínas homólogas.