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complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) es un locus extenso en el ADN de los vertebrados que contiene un conjunto de genes polimórficos estrechamente ligados que codifi...

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El complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) es un locus extenso en el ADN de los vertebrados que contiene un conjunto de genes polimórficos estrechamente ligados que codifican proteínas de la superficie celular esenciales para el sistema inmunitario adaptativo . Estas proteínas de la superficie celular se denominan moléculas MHC .

Su nombre proviene de su descubrimiento durante el estudio de la compatibilidad de tejidos trasplantados. [ 1 ] Estudios posteriores revelaron que el rechazo de tejido debido a la incompatibilidad es solo una faceta de la función completa de las moléculas MHC, que es unirse a un antígeno derivado de proteínas propias o de patógenos, y llevar la presentación del antígeno a la superficie celular para su reconocimiento por las células T apropiadas . [ 2 ] Las moléculas MHC median las interacciones de los leucocitos , también llamados glóbulos blancos (GB), con otros leucocitos o con células del cuerpo. El MHC determina la compatibilidad del donante para el trasplante de órganos , así como la susceptibilidad de una persona a enfermedades autoinmunes .

En una célula, las moléculas de proteína del propio fenotipo del huésped o de otras entidades biológicas se sintetizan y degradan continuamente. Cada molécula de MHC en la superficie celular muestra un pequeño péptido (una fracción molecular de una proteína) llamado epítopo . [ 3 ] Los autoantígenos presentados impiden que el sistema inmunitario del organismo ataque sus propias células. La presentación de proteínas derivadas de patógenos da como resultado la eliminación de la célula infectada por el sistema inmunitario.

La diversidad de la presentación de autoantígenos de un individuo , mediada por autoantígenos MHC, se logra de al menos tres maneras: (1) el repertorio MHC de un organismo es poligénico (a través de múltiples genes que interactúan); (2) la expresión de MHC es codominante (a partir de ambos conjuntos de alelos heredados); (3) las variantes del gen MHC son altamente polimórficas (varían diversamente de un organismo a otro dentro de una especie ). [ 4 ] Se ha observado selección sexual en ratones macho que eligen aparearse con hembras con diferentes MHC. [ 5 ] Además, al menos para la presentación de MHC I, ha habido evidencia de empalme de péptidos antigénicos , que puede combinar péptidos de diferentes proteínas, aumentando enormemente la diversidad antigénica. [ 6 ]

Descubrimiento

Las primeras descripciones del MHC fueron realizadas por el inmunólogo británico Peter Gorer en 1936. [ 7 ] Los genes del MHC se identificaron por primera vez en cepas de ratones endogámicos. Clarence Little trasplantó tumores entre diferentes cepas y encontró rechazo de los tumores trasplantados según las cepas del huésped versus el donante. [ 8 ] George Snell cruzó selectivamente dos cepas de ratones, obtuvo una nueva cepa casi idéntica a una de las cepas progenitoras, pero que difería crucialmente en histocompatibilidad —es decir, compatibilidad tisular tras el trasplante— y a partir de ahí identificó un locus del MHC . [ 9 ] Más tarde, Jean Dausset demostró la existencia de genes del MHC en humanos y describió el primer antígeno leucocitario humano, la proteína que ahora llamamos HLA-A2. Algunos años más tarde, Baruj Benacerraf demostró que los genes polimórficos del MHC no solo determinan la constitución única de antígenos de un individuo, sino que también regulan la interacción entre las diversas células del sistema inmunológico. Estos tres científicos fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 [ 10 ] por sus descubrimientos sobre "estructuras determinadas genéticamente en la superficie celular que regulan las reacciones inmunológicas". 

El primer MHC completamente secuenciado y anotado para humanos fue publicado en 1999 por un consorcio de centros de secuenciación del Reino Unido, EE. UU. y Japón en Nature . [ 11 ] Era un "MHC virtual" ya que era un mosaico de diferentes individuos. Un locus MHC mucho más corto de pollos fue publicado en el mismo número de Nature . [ 12 ] Muchas otras especies han sido secuenciadas y la evolución del MHC fue estudiada, por ejemplo en la zarigüeya gris de cola corta ( Monodelphis domestica ), un marsupial , el MHC abarca 3,95 Mb, produciendo 114 genes, 87 compartidos con humanos. [ 13 ] La variación genotípica del MHC marsupial se encuentra entre los mamíferos euterios y las aves , tomado como la codificación mínima del MHC, pero está más cerca en organización a la de los no mamíferos . La base de datos IPD-MHC [ 14 ] se creó para proporcionar un repositorio centralizado de secuencias del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de diversas especies. A fecha de su lanzamiento el 19 de diciembre de 2019, la base de datos contiene información sobre 77 especies.

Genes

El locus MHC está presente en todos los vertebrados con mandíbulas ; se supone que surgió hace unos 450 millones de años. [ 15 ] A pesar de la diferencia en el número de genes incluidos en el MHC de diferentes especies, la organización general del locus es bastante similar. El MHC usual contiene alrededor de cien genes y pseudogenes, no todos los cuales están involucrados en la inmunidad. En los humanos , la región MHC se encuentra en el cromosoma 6 , entre los marcadores genéticos flanqueantes MOG y COL11A2 (de 6p22.1 a 6p21.3 aproximadamente 29 Mb a 33 Mb en el ensamblaje hg38), y contiene 224 genes que abarcan 3,6 mega pares de bases (3 600 000 bases). [ 11 ] Aproximadamente la mitad tienen funciones inmunitarias conocidas. El MHC humano también se llama complejo HLA ( antígeno leucocitario humano ) (a menudo simplemente HLA). De forma similar, existen los antígenos leucocitarios porcinos (SLA), bovinos (BoLA), DLA para perros, etc. Sin embargo, históricamente, el MHC en ratones se denomina sistema de histocompatibilidad 2 o simplemente H-2, mientras que en ratas se le conoce como complejo RT1 y en pollos como locus B.

La familia de genes MHC se divide en tres subgrupos: MHC de clase I , MHC de clase II y MHC de clase III . Entre todos los genes presentes en el MHC, existen dos tipos que codifican las proteínas MHC de clase I y MHC de clase II, las cuales participan directamente en la presentación de antígenos . Estos genes son altamente polimórficos; en la base de datos IMGT se han depositado 19031 alelos de HLA de clase I y 7183 de HLA de clase II para humanos. [ 16 ]

Proteínas

Complejo del receptor de células T con MHC-I y MHC-II

MHC clase I

Las moléculas MHC de clase I se expresan en todas las células nucleadas y también en las plaquetas ; en esencia, en todas las células excepto los glóbulos rojos . Presentan epítopos a las células T asesinas , también llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL). Un CTL expresa receptores CD8, además de receptores de células T (TCR). Cuando el receptor CD8 de un CTL se une a una molécula MHC de clase I, si el TCR del CTL coincide con el epítopo dentro de la molécula MHC de clase I, el CTL desencadena la muerte celular programada por apoptosis . Por lo tanto, la clase I del MHC ayuda a mediar la inmunidad celular , un medio principal para combatir patógenos intracelulares , como virus y algunas bacterias , incluidas las formas L bacterianas , el género bacteriano Mycoplasma y el género bacteriano Rickettsia . En los humanos, la clase I del MHC comprende las moléculas HLA-A , HLA-B y HLA-C .

La primera estructura cristalina de la molécula MHC de clase I, HLA-A2 humana, se publicó en 1989. [ 17 ] La estructura reveló que las moléculas MHC-I son heterodímeros . Tienen una subunidad α pesada polimórfica cuyo gen se encuentra dentro del locus MHC y una subunidad β2 microglobulina pequeña invariante cuyo gen generalmente se encuentra fuera de él. La cadena pesada polimórfica de la molécula MHC-I contiene una región extracelular N-terminal compuesta por tres dominios, α1, α2 y α3, una hélice transmembrana para mantener la molécula MHC-I en la superficie celular y una cola citoplasmática corta. Dos dominios, α1 y α2, forman un surco profundo de unión de péptidos entre dos largas hélices α y el fondo del surco formado por ocho hebras β. El dominio α3 similar a la inmunoglobulina está involucrado en la interacción con el correceptor CD8 . La β2 - microglobulina proporciona estabilidad al complejo y participa en el reconocimiento del complejo péptido-MHC de clase I por el correceptor CD8 . [ 18 ] El péptido se une de forma no covalente al MHC-I y se mantiene en varios bolsillos en el fondo del surco de unión del péptido . Las cadenas laterales de aminoácidos más polimórficas en los alelos humanos llenan la porción central y más ancha del surco de unión, mientras que las cadenas laterales conservadas se agrupan en los extremos más estrechos del surco.

Vista esquemática de las moléculas MHC de clase I y MHC de clase II.

Las moléculas MHC clásicas presentan epítopos a los TCR de los linfocitos T CD8+. Las moléculas no clásicas (MHC clase IB) presentan un polimorfismo, patrones de expresión y antígenos presentados limitados; este grupo se subdivide en un grupo codificado dentro de los loci MHC (p. ej., HLA-E, -F, -G), así como aquellos que no lo están (p. ej., ligandos de estrés como ULBP, Rae1 y H60); el antígeno/ligando para muchas de estas moléculas sigue siendo desconocido, pero pueden interactuar con cada una de las células T CD8+, células NKT y células NK. Se dedujo que el linaje evolutivo más antiguo de MHC clase I no clásico en humanos es el que incluye las moléculas CD1 y PROCR (también conocido como EPCR ). Este linaje podría haberse establecido antes del origen de las especies de tetrápodos. [ 19 ] Sin embargo, el único linaje no clásico de MHC clase I para el cual existe evidencia de que se estableció antes de la separación evolutiva de Actinopterygii (peces de aletas radiadas) y Sarcopterygii (peces de aletas lobuladas más tetrápodos) es el linaje Z cuyos miembros se encuentran, junto en cada especie con MHC clase I clásico, en peces pulmonados y en todos los peces de aletas radiadas; [ 20 ] no se entiende por qué el linaje Z se conservó bien en los peces de aletas radiadas pero se perdió en los tetrápodos.

MHC clase II

El MHC de clase II puede ser expresado condicionalmente por todos los tipos de células, pero normalmente ocurre solo en las células presentadoras de antígenos (CPA) "profesionales": macrófagos , células B y especialmente células dendríticas (CD). Una CPA capta una proteína antigénica , realiza el procesamiento del antígeno y devuelve una fracción molecular de la misma —una fracción denominada epítopo— y la muestra en la superficie de la CPA acoplada dentro de una molécula de MHC de clase II ( presentación de antígeno ). En la superficie celular, el epítopo puede ser reconocido por estructuras inmunológicas como los receptores de células T (TCR). La región molecular que se une al epítopo es el parátopo .

En la superficie de las células T auxiliares se encuentran los receptores CD4, así como los TCR. Cuando la molécula CD4 de una célula T auxiliar virgen se une a la molécula MHC de clase II de una APC, su TCR puede encontrarse y unirse al epítopo acoplado dentro de la MHC de clase II. Este evento prepara a la célula T virgen . Según el microambiente local, es decir, el equilibrio de citocinas secretadas por las APC en el microambiente, la célula T auxiliar virgen (Th0 ) se polariza en una célula Th de memoria o una célula Th efectora de fenotipo tipo 1 (Th1 ) , tipo 2 (Th2 ) , tipo 17 (Th17 ) o regulador/supresor ( Treg ), según se ha identificado hasta ahora, la diferenciación terminal de la célula Th.

El MHC de clase II media así la inmunización a un antígeno o, si las APC polarizan las células Th 0 principalmente a células T reg , la tolerancia inmunitaria a un antígeno . La polarización durante la exposición primaria a un antígeno es clave para determinar varias enfermedades crónicas , como las enfermedades inflamatorias intestinales y el asma , al desviar la respuesta inmunitaria que coordinan las células Th de memoria cuando se activa su recuerdo de memoria tras una exposición secundaria a antígenos similares. Las células B expresan MHC de clase II para presentar antígenos a las Th 0 , pero cuando sus receptores de células B se unen a epítopos coincidentes, interacciones que no están mediadas por el MHC, estas células B activadas secretan inmunoglobulinas solubles: moléculas de anticuerpos que median la inmunidad humoral .

Las moléculas MHC de clase II también son heterodímeros; los genes de las subunidades α y β son polimórficos y se localizan dentro de la subregión MHC de clase II. El surco de unión al péptido de las moléculas MHC-II está formado por los dominios N-terminales de ambas subunidades del heterodímero, α1 y β1 , a diferencia de las moléculas MHC-I, donde intervienen dos dominios de la misma cadena. Además, ambas subunidades de MHC-II contienen una hélice transmembrana y dominios de inmunoglobulina α2 o β2 que pueden ser reconocidos por los correceptores CD4 . [ 21 ] De esta forma, las moléculas MHC guían el tipo de linfocitos que pueden unirse al antígeno dado con alta afinidad, ya que diferentes linfocitos expresan diferentes correceptores del receptor de células T (TCR).

Las moléculas MHC de clase II en humanos tienen de cinco a seis isotipos . Las moléculas clásicas presentan péptidos a los linfocitos CD4+. Las moléculas no clásicas , también conocidas como accesorias, tienen funciones intracelulares. No se exponen en las membranas celulares, sino que se encuentran en las membranas internas, donde ayudan a la carga de péptidos antigénicos en las moléculas MHC de clase II clásicas. La importante molécula MHC de clase II no clásica DM se encuentra únicamente en el nivel evolutivo de los peces pulmonados, [ 22 ] aunque también en peces más primitivos se encuentran tanto MHC de clase II clásicas como no clásicas. [ 23 ] [ 24 ]

MHC clase III

A diferencia de las clases I y II, las moléculas de clase III tienen funciones fisiológicas y están codificadas entre las clases I y II en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Las moléculas de clase III incluyen varias proteínas secretadas con funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2 , C4 y el factor B ), citocinas (como TNF-α , LTA y LTB ) y proteínas de choque térmico .

Función

El MHC es el antígeno tisular que permite al sistema inmunitario (más específicamente a las células T) unirse a sí mismo, reconocerlo y tolerarlo (autorreconocimiento). El MHC también actúa como chaperona para los péptidos intracelulares que se complejan con él y se presentan a los receptores de células T (TCR) como posibles antígenos extraños. El MHC interactúa con el TCR y sus correceptores para optimizar las condiciones de unión para la interacción TCR-antígeno, en términos de afinidad y especificidad de unión al antígeno, y eficacia de la transducción de señales.

En esencia, el complejo MHC-péptido es un complejo de autoantígeno/aloantígeno. Al unirse, las células T deberían, en principio, tolerar el autoantígeno, pero activarse al exponerse al aloantígeno. Las enfermedades se producen cuando se altera este principio.

Presentación de antígenos : las moléculas MHC se unen tanto al receptor de células T como a los correceptores CD4 / CD8 en los linfocitos T , y el epítopo antigénico contenido en el surco de unión de péptidos de la molécula MHC interactúa con el dominio variable similar a Ig del TCR para desencadenar la activación de las células T [ 26 ].

Reacción autoinmune : La presencia de ciertas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) puede aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes en mayor medida que otras. El HLA-B27 es un ejemplo. Aún no se comprende con exactitud cómo la presencia del tipo tisular HLA-B27 incrementa el riesgo de espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, pero se han planteado hipótesis sobre mecanismos que implican una presentación antigénica anómala o la activación de linfocitos T.

Alorreconocimiento tisular : Las moléculas del MHC en complejo con epítopos peptídicos son esencialmente ligandos para los TCR. Las células T se activan al unirse a los surcos de unión de péptidos de cualquier molécula del MHC que no hayan aprendido a reconocer durante la selección positiva en el timo .

Procesamiento y presentación de antígenos

Vía del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I : Las proteínas del citosol son degradadas por el proteasoma , liberando péptidos internalizados por el canal TAP en el retículo endoplasmático , donde se asocian con moléculas de MHC-I recién sintetizadas. Los complejos MHC-I/péptido ingresan al aparato de Golgi , son glicosilados , ingresan a vesículas secretoras, se fusionan con la membrana celular y se externalizan en la membrana celular interactuando con linfocitos T.

Los péptidos se procesan y presentan mediante dos vías clásicas:

  • En el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC II) , los fagocitos, como los macrófagos y las células dendríticas inmaduras , captan entidades mediante fagocitosis hacia los fagosomas —aunque las células B presentan la endocitosis más general hacia los endosomas— , que se fusionan con los lisosomas cuyas enzimas ácidas escinden la proteína captada en muchos péptidos diferentes. Mediante la dinámica fisicoquímica en la interacción molecular con las variantes específicas de MHC II que porta el huésped, codificadas en su genoma, un péptido en particular muestra inmunodominancia y se carga en las moléculas de MHC II. Estas se transportan a la superficie celular y se externalizan en ella. [ 27 ]
  • En el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I) , cualquier célula nucleada presenta normalmente péptidos citosólicos, principalmente péptidos propios derivados del recambio proteico y de productos ribosomales defectuosos. Durante una infección viral, una infección intracelular por microorganismos o una transformación cancerosa, estas proteínas degradadas en el proteasoma también se incorporan a las moléculas de MHC I y se muestran en la superficie celular. Los linfocitos T pueden detectar un péptido presente en una concentración del 0,1 al 1 % de las moléculas de MHC.
Unión de péptidos a moléculas MHC de clase I y clase II , mostrando la unión de péptidos entre las paredes de la hélice alfa, sobre una base de lámina beta. Se muestra la diferencia en las posiciones de unión. La clase I establece contacto principalmente con residuos del esqueleto en las regiones carboxilo y amino terminal, mientras que la clase II establece contacto principalmente a lo largo del esqueleto de los residuos. La ubicación precisa de los residuos de unión está determinada por el alelo MHC. [ 28 ]

Restricciones en el reconocimiento de linfocitos T

Durante su desarrollo en el timo , los linfocitos T son seleccionados para reconocer las moléculas MHC propias del huésped, pero no otros autoantígenos. Tras la selección, cada linfocito T muestra doble especificidad: el TCR reconoce las moléculas MHC propias, pero solo los autoantígenos.

La restricción del MHC se produce durante el desarrollo de los linfocitos en el timo mediante un proceso conocido como selección positiva . Las células T que no reciben una señal de supervivencia positiva —mediada principalmente por las células epiteliales del timo que presentan péptidos propios unidos a moléculas del MHC— a su TCR sufren apoptosis. La selección positiva garantiza que las células T maduras puedan reconocer funcionalmente las moléculas del MHC en la periferia (es decir, en otras partes del cuerpo).

Los receptores de células T (TCR) de los linfocitos T reconocen únicamente epítopos secuenciales , también llamados epítopos lineales , de péptidos y solo si están acoplados a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). (Sin embargo, las moléculas de anticuerpos secretadas por las células B activadas reconocen diversos epítopos —péptidos , lípidos , carbohidratos y ácidos nucleicos— y reconocen epítopos conformacionales , que poseen una estructura tridimensional ).

En la selección de pareja sexual

Las moléculas MHC permiten que el sistema inmunitario vigile la población de moléculas proteicas en una célula huésped, y una mayor diversidad de MHC permite una mayor diversidad de presentación de antígenos . En 1976, Yamazaki et al. demostraron una selección sexual de pareja por parte de ratones machos hacia hembras con un MHC diferente. Se han obtenido resultados similares con peces . [ 29 ] Algunos datos muestran tasas más bajas de pérdida temprana del embarazo en parejas humanas con genes MHC diferentes. [ 30 ]

El MHC podría estar relacionado con la elección de pareja en algunas poblaciones humanas, una teoría que fue respaldada por estudios de Ober y colaboradores en 1997, [ 31 ] así como por Chaix y colaboradores en 2008. [ 32 ] Sin embargo, estos últimos hallazgos han sido controvertidos. [ 33 ] De existir, el fenómeno podría estar mediado por la olfacción , ya que el fenotipo del MHC parece estar fuertemente involucrado en la intensidad y el agrado del olor percibido de los compuestos del sudor . Los ésteres de ácidos grasos —como el undecanoato de metilo , el decanoato de metilo , el nonanoato de metilo , el octanoato de metilo y el hexanoato de metilo— muestran una fuerte conexión con el MHC. [ 34 ]

En 1995, Claus Wedekind descubrió que en un grupo de estudiantes universitarias que olieron camisetas usadas por estudiantes varones durante dos noches (sin desodorante, colonia ni jabones perfumados), la mayoría de las mujeres eligieron camisetas usadas por hombres con MHC diferentes, una preferencia que se invertía si las mujeres tomaban anticonceptivos orales. [ 35 ] En 2005, en un grupo de 58 sujetos, las mujeres fueron más indecisas cuando se les presentaron MHC similares al suyo, [ 36 ] aunque con anticonceptivos orales, las mujeres no mostraron ninguna preferencia particular. [ 37 ] No hay estudios que muestren hasta qué punto la preferencia por el olor determina la selección de pareja (o viceversa).

Diversidad evolutiva

La mayoría de los mamíferos tienen variantes del MHC similares a las de los humanos, que presentan una gran diversidad alélica , especialmente entre los nueve genes clásicos —aparentemente debido en gran parte a la duplicación génica— aunque las regiones del MHC humano tienen muchos pseudogenes . [ 38 ] Los loci más diversos, a saber, HLA-A, HLA-B y HLA-C, tienen aproximadamente 6000, 7200 y 5800 alelos conocidos, respectivamente. [ 39 ] Muchos alelos HLA son antiguos, a veces con una homología más cercana a los alelos del MHC de un chimpancé que a algunos otros alelos humanos del mismo gen. [ 40 ]

La diversidad alélica del MHC ha planteado un desafío a los biólogos evolutivos para su explicación. La mayoría postula la selección equilibradora (véase polimorfismo (biología) ), que es cualquier proceso de selección natural en el que ningún alelo individual es absolutamente el más apto, como la selección dependiente de la frecuencia [ 41 ] y la ventaja del heterocigoto . La coevolución patogénica, como un tipo de selección equilibradora, postula que los alelos comunes están bajo la mayor presión patogénica, impulsando la selección positiva de los alelos poco comunes: objetivos móviles, por así decirlo, para los patógenos. A medida que disminuye la presión patogénica sobre los alelos previamente comunes, su frecuencia en la población se estabiliza y permanecen circulando en una población grande. [ 42 ] La deriva genética también es una fuerza impulsora importante en algunas especies. [ 43 ] [ 44 ] Es posible que los efectos combinados de algunos o todos estos factores causen la diversidad genética. [ 45 ]

Más allá del polimorfismo alélico, el grado de divergencia evolutiva entre los alelos del MHC dentro de los individuos también influye en la función inmunitaria. Los pares de alelos más divergentes permiten la presentación de un repertorio de péptidos más amplio y menos redundante, lo que potencialmente mejora el reconocimiento inmunitario. Este concepto, a veces denominado divergencia evolutiva del MHC o del HLA, amplía los modelos clásicos de diversidad del MHC y ventaja del heterocigoto al tratar la variación alélica como un continuo en lugar de un estado binario. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

La diversidad del MHC también se ha sugerido como un posible indicador de conservación, porque las poblaciones grandes y estables tienden a mostrar una mayor diversidad del MHC que las poblaciones más pequeñas y aisladas. [ 49 ] [ 50 ] Las poblaciones pequeñas y fragmentadas que han experimentado un cuello de botella poblacional suelen tener una menor diversidad del MHC. Por ejemplo, se ha observado una diversidad del MHC relativamente baja en el guepardo ( Acinonyx jubatus ), [ 51 ] el castor euroasiático ( Castor fiber ), [ 52 ] y el panda gigante ( Ailuropoda melanoleuca ). [ 53 ] En 2007, se atribuyó a la baja diversidad del MHC un papel en la susceptibilidad a enfermedades en el demonio de Tasmania ( Sarcophilus harrisii ), nativo de la isla aislada de Tasmania , de tal manera que un antígeno de un tumor transmisible, involucrado en la enfermedad del tumor facial del demonio , parece ser reconocido como un autoantígeno . [ 54 ] Para contrarrestar la endogamia , se han sugerido esfuerzos para mantener la diversidad genética en poblaciones de especies en peligro de extinción y de animales en cautiverio.

En peces con aletas radiadas como la trucha arcoíris, el polimorfismo alélico en MHC clase II recuerda al de los mamíferos y se localiza predominantemente en el surco de unión del péptido. [ 55 ] Sin embargo, en MHC clase I de muchos peces teleósteos, el polimorfismo alélico es mucho más extremo que en los mamíferos, en el sentido de que los niveles de identidad de secuencia entre alelos pueden ser muy bajos y la variación se extiende mucho más allá del surco de unión del péptido. [ 55 ] [ 56 ] [ 20 ] Se ha especulado que este tipo de variación alélica de MHC clase I contribuye al rechazo de aloinjertos, lo que puede ser especialmente importante en peces para evitar el injerto de células cancerosas a través de su piel mucosa. [ 57 ]

El locus MHC (6p21.3) tiene otros 3 loci parálogos en el genoma humano, a saber, 19p3.1, 9q33–q34 y 1q21–q25. Se cree que los loci surgieron de las duplicaciones en dos rondas en vertebrados de un único locus ProtoMHC, y las nuevas organizaciones de dominios de los genes MHC fueron el resultado de una duplicación cis posterior y una reorganización de exones en un proceso denominado "el Big Bang del MHC". [ 58 ] Los genes en este locus están aparentemente vinculados a la inmunidad intrínseca intracelular en el metazoo basal Trichoplax adhaerens . [ 59 ]

Un metaanálisis de 2022 que abarcó 50 especies de vertebrados [ 60 ] reveló que los genes IIA estaban subrepresentados en los estudios publicados, pero que los loci de clase IIA albergan niveles considerables de variabilidad genética y son objeto de selección positiva y/o diversificadora . Por lo tanto, los autores argumentaron que los loci MHC de clase IIA representan un componente poco estudiado en investigaciones sobre inmunogenética, selección de pareja , genética evolutiva y otros aspectos de la variación del MHC. [ 60 ]

En el rechazo de trasplante

En un procedimiento de trasplante, ya sea de un órgano o de células madre , las moléculas del MHC actúan como antígenos y pueden provocar una respuesta inmunitaria en el receptor, causando así el rechazo del trasplante. Las moléculas del MHC fueron identificadas y nombradas por su función en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas, aunque se tardó más de 20 años en esclarecer su función en la presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T citotóxicos (CTL). [ 61 ]

Cada célula humana expresa seis alelos MHC de clase I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada progenitor) y de seis a ocho alelos MHC de clase II (un HLA-DP y -DQ, y uno o dos HLA-DR de cada progenitor, y combinaciones de estos). La variación del MHC en la población humana es alta, con al menos 350 alelos para los genes HLA-A, 620 alelos para HLA-B, 400 alelos para DR y 90 alelos para DQ. Dos individuos cualesquiera que no sean gemelos idénticos, trillizos o partos múltiples de orden superior, expresarán moléculas MHC diferentes. Todas las moléculas MHC pueden mediar el rechazo de trasplantes, pero HLA-C y HLA-DP, que muestran un bajo polimorfismo, parecen ser las menos importantes.

Durante su maduración en el timo, los linfocitos T se seleccionan por la incapacidad de su receptor de células T (TCR) para reconocer autoantígenos. Sin embargo, los linfocitos T pueden reaccionar contra el surco de unión al péptido del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del donante, la región variable del MHC que contiene el epítopo del antígeno presentado para su reconocimiento por el TCR, el parátopo correspondiente . Los linfocitos T del receptor interpretan el surco de unión al péptido incompatible como un antígeno ajeno.

Existen varios tipos de rechazo de trasplantes que se sabe que están mediados por el MHC (HLA):

  • El rechazo hiperagudo se produce cuando, antes del trasplante, el receptor tiene anticuerpos anti-HLA preformados, quizás debido a transfusiones de sangre previas (tejido del donante que incluye linfocitos que expresan moléculas HLA), a anticuerpos anti-HLA generados durante el embarazo (dirigidos al HLA del padre que muestra el feto) o a un trasplante previo;
  • El rechazo celular agudo se produce cuando los linfocitos T del receptor se activan por el tejido del donante, causando daño a través de mecanismos como la citotoxicidad directa de las células CD8.
  • El rechazo humoral agudo y la disfunción crónica se producen cuando el receptor genera anticuerpos anti-HLA dirigidos contra las moléculas HLA presentes en las células endoteliales del tejido trasplantado.

En todas las situaciones descritas, la inmunidad se dirige contra el órgano trasplantado, lo que provoca lesiones. Una prueba de reacción cruzada entre las células del posible donante y el suero del receptor busca detectar la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor que reconocen las moléculas HLA del donante, para así prevenir el rechazo hiperagudo. En circunstancias normales, se evalúa la compatibilidad entre las moléculas HLA-A, -B y -DR. Cuanto mayor sea el número de incompatibilidades, menor será la tasa de supervivencia a cinco años. Las bases de datos globales de información de donantes facilitan la búsqueda de donantes compatibles.

La implicación en el rechazo de trasplantes alogénicos parece ser una característica antigua de las moléculas MHC, porque también en peces se observaron asociaciones entre rechazos de trasplantes y (des)compatibilidad de MHC clase I [ 62 ] [ 63 ] y MHC clase II [ 64 ] .

Biología HLA

Expresión codominante de genes HLA

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC) de clase I y II humanas también se denominan antígenos leucocitarios humanos (HLA). Para mayor claridad, algunos textos biomédicos utilizan HLA para referirse específicamente a las moléculas de proteína HLA y reservan MHC para la región del genoma que codifica dicha molécula, pero esta no es una convención uniforme.

Los genes HLA más estudiados son los nueve genes MHC clásicos: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA y HLA-DRB1 . En los humanos, el grupo de genes MHC se divide en tres regiones: clases I, II y III. Los genes A, B y C pertenecen a la clase I del MHC, mientras que los seis genes D pertenecen a la clase II.

Los alelos del MHC se expresan de forma codominante. [ 65 ] Esto significa que los alelos (variantes) heredados de ambos padres se expresan por igual:

  • Cada persona posee 2 alelos de cada uno de los 3 genes de clase I ( HLA-A, HLA-B y HLA-C ), por lo que puede expresar seis tipos diferentes de MHC-I (véase la figura).
  • En el locus de clase II, cada persona hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPB1, que codifican las cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ ( DQA1 y DQB1 , para las cadenas α y β), un gen HLA-DRα ( DRA1 ) y uno o más genes HLA-DRβ ( DRB1 y DRB3, -4 o -5 ). Esto significa que un individuo heterocigoto puede heredar seis u ocho alelos funcionales de clase II, tres o más de cada progenitor. No se ha verificado la función de DQA2 ni de DQB2 . Los genes DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 y DRB9 son pseudogenes.

El conjunto de alelos presentes en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC . En los humanos, cada alelo HLA se identifica con un número. Por ejemplo, para un individuo determinado, su haplotipo podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno proveniente de cada cromosoma (paterno y materno).

Los genes MHC son altamente polimórficos; existen muchos alelos diferentes en los distintos individuos de una población. El polimorfismo es tan elevado que, en una población mixta (no endogámica ), no hay dos individuos que tengan exactamente el mismo conjunto de moléculas MHC, con la excepción de los gemelos idénticos .

Las regiones polimórficas de cada alelo se localizan en la región de contacto con el péptido. De todos los péptidos que podría presentar el MHC, solo un subconjunto se unirá con la suficiente fuerza a un alelo HLA determinado; por lo tanto, al poseer dos alelos para cada gen, cada uno de los cuales codifica la especificidad para antígenos únicos, se puede presentar un conjunto mucho mayor de péptidos.

Por otro lado, dentro de una población, la presencia de muchos alelos diferentes asegura que siempre habrá un individuo con una molécula MHC específica capaz de cargar el péptido correcto para reconocer un microbio específico. La evolución del polimorfismo MHC asegura que una población no sucumba a un patógeno nuevo o mutado, porque al menos algunos individuos podrán desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las moléculas MHC (responsables del polimorfismo) son el resultado de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación , como es el caso de los receptores de antígeno .

Debido a los altos niveles de diversidad alélica que se encuentran dentro de sus genes, el MHC también ha atraído la atención de muchos biólogos evolutivos , [ 66 ] así como de especialistas en enfermedades. [ 67 ]

Véase también

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