MYH10

La miosina-10, también conocida como cadena pesada de miosina 10 o miosina IIB no muscular (NM-IIB), es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYH10 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Las miosinas no musculares se expresan en una amplia variedad de tejidos, pero la NM-IIB es la única isoforma de miosina II no muscular que se expresa en el músculo cardíaco , donde se localiza en las uniones adherentes dentro de los discos intercalares . La NM-IIB es esencial para el desarrollo normal del músculo cardíaco y para la integridad de los discos intercalares . Se han identificado mutaciones en MYH10 en pacientes con agrandamiento de la aurícula izquierda .

NM-IIB es una proteína de 228,9 kDa compuesta por 1976 aminoácidos . ^{[ 7 ]} NM-IIB tiene una cabeza globular N-terminal que alberga la magnesio (Mg)-ATPasa catalíticamente activa. El dominio de varilla C-terminal es una hélice alfa enrollada que puede multimerizarse con otras moléculas de miosina para formar un filamento. A la región del cuello de NM-IIB se unen dos cadenas ligeras; la primera, MLC17, estabiliza la molécula, mientras que la segunda cadena ligera, MLC20 , modula la contracción. ^{[ 8 ]} La excepción a esta regla es la isoforma NM-IIB2 , generada por empalme alternativo , que tiene un aminoácido 21 insertado en el bucle 2, cerca del dominio de unión a la actina; la actividad de la MgATPasa de actomiosina de esta isoforma no se ve potenciada por la fosforilación de la cadena ligera reguladora MLC20 . ^{[ 9 ]}

La NM-IIB forma parte de la subfamilia de proteínas miosina II , que también incluye las miosinas del músculo esquelético , cardíaco y liso . La NM-IIB, y las miosinas no musculares en general, se expresan ampliamente en todos los tejidos humanos.

NM-IIB posee muchas propiedades similares a las de las miosinas del músculo liso , como la naturaleza permisiva de la fosforilación de la cadena ligera reguladora de 20 kDa para la contracción . En las miosinas del músculo esquelético y cardíaco , la contracción se activa a través de las proteínas del filamento delgado troponina y tropomiosina , mientras que en NM-IIB y la miosina del músculo liso , la contracción se inicia mediante la fosforilación de la cadena ligera reguladora ( MLC20 ) . ^{[ 10 ]}

Varias funciones de NM-IIB requieren la fosforilación de la cadena ligera reguladora MLC20 , incluyendo la migración y la adhesión celular. Las dos quinasas principales que catalizan esta reacción son la quinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de calcio - calmodulina y la quinasa de Rho dependiente de Rho-GTP (ROCK) . NM-IIB es desfosforilada por una fosfatasa de miosina. ^{[ 11 ]}

Estudios cinéticos detallados sobre NM-IIB muestran que esta isoforma de miosina II no muscular tiene un ciclo de ATPasa de actomiosina más lento en relación con otras isoformas de miosina II, y que la marcada afinidad de la cabeza de NM-IIB por el ADP, así como la lenta velocidad de liberación de ADP, pueden explicar mecánicamente este hallazgo. Estos datos indican que NM-IIB pasa una gran parte de su ciclo cinético en una configuración donde está fuertemente unida a la actina . ^{[ 12 ]}

NM-IIB, junto con las otras isoformas de miosina no muscular IIA y IIC, desempeñan un papel en la adhesión célula-célula y célula-matriz, migración celular, polaridad celular y apoptosis de células madre embrionarias. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Los conocimientos sobre la función de NM-IIB específicamente han provenido de estudios que emplean animales transgénicos. NM-IIB es claramente necesario para el desarrollo normal del músculo cardíaco . La interrupción dirigida del gen NM-IIB resultó en aproximadamente un 65% de letalidad embrionaria, y aquellos que sobrevivieron sufrieron insuficiencia cardíaca congestiva y murieron el día 1 después del nacimiento. La característica observada en los knockouts de NM-IIB fue un aumento en los diámetros transversales de los cardiomiocitos , defectos del tabique ventricular , así como otras anomalías musculares. ^{[ 15 ]} NM-IIB se expresa tempranamente durante el desarrollo embrionario en los cardiomiocitos, ^{[ 16 ]} y parece desempeñar un papel en la cariocinesis; La ablación de NM-IIB causó defectos en la segregación de cromátidas y en la formación del huso mitótico, así como una estructura anormal de los centrosomas. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

En los cardiomiocitos adultos, la NM-IIB se redistribuye desde un patrón citoplasmático difuso durante el desarrollo a una distribución localizada en el disco Z y el disco intercalar , donde colocaliza con la alfa-actinina . NM-IIB es la única isoforma de miosina II no muscular expresada en el músculo cardíaco adulto (tanto IIa como IIB se expresan en los discos Z del músculo esquelético , lo que sugiere una función específica de NM-IIB en este tipo celular. ^{[ 19 ]} NM-IIB puede desempeñar un papel en la formación de sarcómeros maduros en las miofibrillas . ^{[ 20 ]} Parece que NM-IIB desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la integridad y estructura normales de las uniones adherentes . Un knockout específico del músculo cardíaco de NM-IIB utilizando la recombinasa cre impulsada por el promotor de la cadena pesada de alfa-miosina desarrolla cardiomiocitos agrandados, consistentes con los defectos observados previamente con la citocinesis ; uniones adherentes ensanchadas ; y cardiomiopatía hipertrófica progresiva a los 6 meses. ^{[ 21 ]} Estos datos indican que NM-IIB funciona para asegurar el mantenimiento adecuado de las estructuras del disco intercalar . ^{[ 22 ]}

Se detectaron polimorfismos de un solo nucleótido en MYH10 en pacientes con agrandamiento de la aurícula izquierda . Se identificó a MYH10 como un gen de susceptibilidad mediante análisis de ligamiento genómico no sesgado y análisis de asociación de picos. ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que MYH10 interactúa con:

• MYL6 ^{[ 8 ]} y
• MYL9 . ^{[ 8 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P35580 (Miosina-10) en el PDBe-KB .