Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

MMP7

La matrilisina, también conocida como metaloproteinasa de matriz-7 (MMP-7), proteasa de bomba-1 (PUMP-1) o metaloproteinasa uterina , es una enzima en humanos codificada por el ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La matrilisina, también conocida como metaloproteinasa de matriz-7 (MMP-7), proteasa de bomba-1 (PUMP-1) o metaloproteinasa uterina , es una enzima en humanos codificada por el gen MMP7 . [ 5 ] La enzima ( EC 3.4.24.23 ) también se conoce como matrina , metaloproteinasa-1 putativa (o puntuada) , bomba de metaloproteinasa de matriz 1 , proteinasa PUMP-1 , PUMP , bomba de metaloproteinasa-1 , metaloproteinasa putativa , MMP ). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] La MMP-7 humana tiene un peso molecular de alrededor de 30 kDa. [ 10 ]

La matrilisina fue descubierta por Sellers y Woessner en el útero de la rata en 1988. [ 11 ] El ADN complementario (ADNc) de la MMP7 humana fue aislado en 1988 por Muller et al. [ 12 ] La MMP7 es un miembro de la familia de metaloproteinasas de matriz (MMP) que consta de endopeptidasas dependientes de zinc relacionadas estructuralmente . La función principal de la MMP7 escindida/activada es descomponer la matriz extracelular degradando macromoléculas que incluyen caseína, gelatinas de tipo I, II, IV y V , fibronectina y proteoglicanos . [ 12 ] [ 13 ]

Gen, regulación y expresión

La MMP7 humana se localiza en el cromosoma 11 q22.3. Los genes MMP se agrupan en la región q del cromosoma 11 humano e incluyen los genes de matrilisina, colagenasa-1, estromelisina-1, estromelisina-2 y metaloelastasa . Consta de 267 aminoácidos. El ADNc de MMP7 presenta una homología del 49% con la estromelisina-1. [ 12 ] En comparación con otros miembros de la familia MMP, MMP7 carece de un dominio proteico C-terminal. [ 14 ]

El promotor de la MMP7 humana contiene una caja TATA, un sitio de unión para la proteína activadora 1 (AP-1) y dos proteínas de unión al potenciador A del poliomavirus invertidas 2 (PEA-3). El motivo de unión AP-1/PEA-3 es necesario y esencial para que la MMP7 responda a factores de crecimiento, oncogenes y ésteres de forbol. Además, PEA y AP-1 son necesarios para los constructos reporteros de matrilisina/CAT inducidos por el promotor tumoral 12-O-tetradecanoulforbol-13-acetato (TPA) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Asimismo, se ha observado que la alta expresión de AP-1 y sus proteínas de unión está asociada con Ki-Ras mutante, lo que sugiere que la alta expresión de matrilisina en células activadas por Ras depende de AP-1. [ 12 ]

La expresión de MMP7 está regulada por la vía de señalización Wnt/β-catenina y mediada por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). El TGF-β estimula la matriz extracelular (ECM) y suprime el nivel basal de ARNm de MMP7 y estromelisina, así como la secreción de zimógenos. Las isoformas de TGF-β inhiben el ARNm y la proteína MMP7 en el endometrio humano a través de una vía mediada por progesterona. Sin embargo, se observaron efectos opuestos del TGF-β sobre MMP7 en células transformadas. En líneas celulares de glioma humano y en la línea celular de carcinoma de células escamosas humano II-4, el TGF-β estimula la expresión del ARNm y las proteínas MMP7, y facilita el comportamiento invasivo de las células. [ 15 ]

La región promotora del gen humano MMP7 contiene dos o más sitios homólogos a las secuencias de unión de NR-IL6, lo que indica que MMP7 puede unirse a IL-1 e IL-6. Además, el nivel de ARNm de MMP7 se eleva tras el tratamiento con factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e IL-1β en células mesangiales humanas. [ 12 ]

Las MMP7 se expresan comúnmente en células epiteliales, incluyendo el epitelio ductal de las glándulas exocrinas de la piel, las glándulas salivales, el páncreas, el epitelio glandular del intestino y los órganos reproductores, el hígado y la mama. Además, las MMP7 se expresan en altos niveles en la superficie luminal de las glándulas displásicas en los cánceres colorrectales humanos. [ 13 ]

Estructura

Una proteína MMP7 está unida por cuatro iones metálicos, incluyendo un ion de zinc catalítico, un ion de zinc estructural y dos iones de calcio. El ion de zinc catalítico se une a tres residuos de His en la región HEXGHXXGXXH en tetracoordinación. La unión del ion de calcio juega un papel importante en la estabilización de la estructura secundaria. MMP7 tiene un bolsillo de unión al sustrato hidrofóbico poco profundo. A diferencia de MMP9, que tiene la bisagra más larga, MMP7 carece de hemopexina y no tiene bisagra. En cambio, MMP7 contiene un dominio variable similar a la hemopexina en el extremo C-terminal que facilita la especificidad del sustrato. [ 15 ] La proteína MMP7 se secreta como zimógeno. La prodominio de MMP7 contiene una secuencia PRCGXPD de "interruptor de cisteína" altamente conservada de aproximadamente 9 kD cerca del extremo C-terminal que contiene residuos de cisteína. Los residuos de cisteína se unen al zinc catalítico manteniendo la proteína latente. La disociación de la coordinación cisteína-zinc comienza con la escisión de los primeros 30 aminoácidos del prodominio, lo que provoca un cambio conformacional y, posteriormente, la autoproteólisis y la escisión de todo el prodominio en el sitio Glu-Tyr. Según Woessner et al., el Mr de MMP7 es de 28 000 para la forma latente y de 19 000 Mr para la forma activa tras la escisión de su prodominio. [ 12 ]

Interacciones

La promatrilisina (Pro-MMP7) se convierte de su forma latente a la activa mediante endoproteinasas y plasmina. La plasmina, que realiza la escisión en un sitio reconocible por la tripsina, se considera el activador fisiológico más probable. In vitro, la plasmina puede activar la pro-MMP7 hasta el 50% de su actividad total. Asimismo, los investigadores utilizaron pro-MMP7 recombinante activada y sustratos purificados para investigar la actividad proteolítica de la MMP7 in vitro, y descubrieron que la MMP7 escinde numerosos sustratos proteicos, principalmente componentes de la matriz extracelular (MEC), proMMP y proteínas no matriciales. La MMP7 escinde la glicoproteína entactina, que une la laminina y el colágeno IV, entre 100 y 600 veces más rápido que la colagenasa-1. Además, la MMP7 puede activar otras MMP. La MMP7 activada y la APMA pueden aumentar la actividad de la colagenasa-1, y la MMP7 también puede convertir la progelatinasa A latente a su forma activa. [ 12 ]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis . La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan al ser escindidas por proteinasas extracelulares . La enzima codificada por este gen degrada proteoglicanos , fibronectina , elastina y caseína , y se diferencia de la mayoría de los miembros de la familia MMP en que carece de un dominio proteico C-terminal conservado . La enzima participa en la cicatrización de heridas , y estudios en ratones sugieren que regula la actividad de las defensinas en la mucosa intestinal . [ 16 ]

La MMP7 fue caracterizada inicialmente por Woessner et al. Digiere componentes de la matriz extracelular, escinde la cadena α 2 (I) de la gelatina más rápidamente y digiere la cadena B de la insulina en Ala 14 -Leu y Tyr 16 -Leu, y no tiene acción sobre los colágenos tipos I, II, IV, V. El pH óptimo de la MMP7 es 7 y el pI es 5,9. La MMP4 es inhibida por la α 2-macroglobulina y TIMP. [ 11 ] La inhibición de la actividad de la MMP7 comúnmente se basa en agentes quelantes de metales, incluidos EDTA y 1,10-fenantrolina, especialmente la quelación de zinc. Por lo tanto, la selectividad de la inhibición de la MMP7 es un desafío ya que casi todos los miembros de la familia de las MMP contienen dominios catalíticos con sitios de unión de zinc. TIMP-1 y 2 se unen no covalentemente a la MMP7 activa en el sitio catalítico inhibiendo la actividad de la MMP7. La MMP7 activada también puede escindir los propéptidos de proMMP2 y proMMP9 para facilitar la invasión tumoral. [ 17 ]

Desarrollo normal de los tejidos

Quondamatteo et al. tiñeron inmunohistoquímicamente la MMP7 y la localizaron en el desarrollo temprano del hígado humano. Informaron que la MMP7 estaba presente en algunos hepatocitos y células endoteliales en la sexta semana de gestación, y que solo las células hematopoyéticas permanecían después de ese momento. [ 18 ]

Remodelación de tejidos

Para que las MMP escapen a la inhibición de TIMP, las MMP7 activas son reclutadas a la membrana plasmática del epitelio induciendo el procesamiento de factores de crecimiento asociados a la membrana para la reparación y proliferación epitelial. En el endometrio humano, la expresión del ARNm de MMP7 aumenta durante la menstruación y permanece alta durante la fase proliferativa. Además, la MMP-7 se une a la membrana plasmática del epitelio que contiene un dominio rico en colesterol. La MMP7 unida es activa y resistente a la inhibición de TIMP. Promueve la actividad de la membrana plasmática epitelial y los sustratos asociados, incluyendo E-cadherina, β4-integrina, TNF-alfa, RAS, EGF de unión a heparina, proteínas de unión a IGF y plasminógeno. Además, este proceso promueve la migración, proliferación y apoptosis de las células epiteliales. Para la menstruación, promueve la regeneración del endometrio después de la ruptura menstrual. [ 15 ] Huang et al. Se informó que la actividad proteolítica de MMP7 juega un papel importante en la remodelación tisular en la fibrosis hepática asociada a la atresia biliar . [ 19 ]

Importancia clínica

La MMP7 escinde el colágeno III/IV/V/IX/X/XI y los proteoglicanos, lo que indica que los inhibidores de MMP podrían utilizarse en terapias relacionadas con la inhibición de la degradación tisular, la remodelación, la antiangiogénesis y la inhibición de la invasión tumoral. [ 13 ] [ 17 ]

Papel en el cáncer

Se ha descubierto que la MMP7 podría estar implicada en la metástasis tumoral y los procesos inflamatorios. [ 17 ] La sobreexpresión de MMP7 se asocia con muchos tumores malignos, incluidos los carcinomas de esófago, estómago, colon, hígado, páncreas y células renales. La alta expresión de MMP7 facilita la invasión del cáncer y la angiogénesis mediante la degradación de macromoléculas de la matriz extracelular y tejidos conectivos. Estas degradaciones se asocian con muchos mecanismos, como la embriogénesis, la involución uterina posparto, la reparación tisular, la angiogénesis, la remodelación ósea, la artritis, las úlceras por presión y la metástasis/invasión tumoral. La MMP7 activada activa los zimógenos MMP2 y MMP9, y media el proceso proteolítico de los precursores de los factores de necrosis tumoral y los activadores del plasminógeno de la uroquinasa. [ 13 ]

Cáncer de colon y expresión de MMP7

La MMP7 escinde proteínas de la superficie celular, promueve la adhesión de células cancerosas y aumenta el potencial de metástasis tumoral. Higashi et al. informaron que la unión de la MMP7 al sulfato de colesterol en la superficie celular desempeña un papel crítico en la acción proteolítica relacionada con la membrana celular. Además, los residuos internos Ile 29, Arg33, Arg51 y Trp 55 y 171-173 en el extremo C-terminal de la MMP7, ubicados en el lado opuesto del sitio catalítico de la MMP7, son necesarios para la unión al sulfato de colesterol. La MMP7 de tipo silvestre puede digerir la fibronectina, pero la MMP7 mutante no induce la agregación de células de cáncer de colon. [ 20 ] Además, Qasim et al. informaron que la MMP7 se expresa en altos niveles en el polis adenomatoso colorrectal avanzado con displasia severa. Asimismo, la MMP7 participa en la conversión de adenomas colorrectales a un estado maligno y facilita el crecimiento. [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000137673 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000018623 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Knox JD, Boreham DR, Walker JA, Morrison DP, Matrisian LM, Nagle RB, Bowden GT (enero de 1997). "Mapeo del gen de la metaloproteinasa matrilisina (MMP7) al cromosoma humano 11q21→q22". Cytogenet Cell Genet . 72 ( 2–3 ): 179–82 . doi : 10.1159/000134181 . PMID 8978768 . 
  6. ↑ Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (julio de 1988). " La familia de genes de la colagenasa en humanos consta de al menos cuatro miembros" . The Biochemical Journal . 253 (1): 187– 92. doi : 10.1042/bj2530187 . PMC 1149273. PMID 2844164 .  
  7. ↑ Woessner JF, Taplin CJ (noviembre de 1988). "Purificación y propiedades de una pequeña metaloproteinasa de matriz latente del útero de rata" . The Journal of Biological Chemistry . 263 (32): 16918–25 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)37479-9 . PMID 3182822 . 
  8. ↑ Quantin B, Murphy G, Breathnach R (junio de 1989). "El cDNA de Pump-1 codifica una proteína con características similares a las de los miembros clásicos de la familia de la colagenasa". Biochemistry . 28 (13): 5327–34 . doi : 10.1021/bi00439a004 . PMID 2550050 . 
  9. ↑ Miyazaki K, Hattori Y, Umenishi F, Yasumitsu H, Umeda M (diciembre de 1990). "Purificación y caracterización de la metaloproteinasa degradadora de la matriz extracelular, matrina (bomba-1), secretada por una línea celular de carcinoma rectal humano". Cancer Research . 50 (24): 7758– 64. PMID 2253219 . 
  10. ↑ "MMP7 (humana)" . www.phosphosite.org . Consultado el 5 de octubre de 2021 .
  11. 1 2 Woessner JF, Taplin CJ (noviembre de 1988). "Purificación y propiedades de una pequeña metaloproteinasa de matriz latente del útero de rata" . J. Biol. Chem . 263 (32): 16918–25 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)37479-9 . PMID 3182822 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 7 Parks WC, Mecham RP (1988). "Metaloproteinasas de matriz". 263 . San Diego: Academic.{{cite journal}}: Para citar una revista se requiere |journal=( ayuda )
  13. 1 2 3 4 Yokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008). "La matrilisina (MMP-7) es un nuevo antígeno tumoral ampliamente expresado reconocido por células T antígeno-específicas". Clin. Cancer Res . 14 (17): 5503– 11. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4041 . PMID 18765542 . S2CID 8202181 .  
  14. ↑ "Genes y fenotipos mapeados". Centro Nacional de Información Biotecnológica.{{cite journal}}: Para citar una revista se requiere |journal=( ayuda )
  15. 1 2 3 Gaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). "Regulación de la actividad de las metaloproteinasas de matriz estudiada en el endometrio humano como paradigma de degradación y regeneración tisular cíclica". Biochim. Biophys. Acta . 1824 (1): 146– 56. doi : 10.1016/j.bbapap.2011.09.003 . PMID 21982799 . 
  16. ↑ "Entrez Gene: MMP7 metaloproteasa de matriz 7 (matrilisina, uterina)" .
  17. 1 2 3 Edman K, Furber M, Hemsley P, Johansson C, Pairaudeau G, Petersen J, Stocks M, Tervo A, Ward A, Wells E, Wissler L (2011). "El descubrimiento de inhibidores de MMP7 que explotan un nuevo desencadenante de selectividad". ChemMedChem . 6 (5): 769– 73. doi : 10.1002/cmdc.201000550 . PMID 21520417 . S2CID 32715622 .  
  18. ↑ Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). "Metaloproteinasas de matriz en el desarrollo temprano del hígado humano". Histochem . Cell Biol . 112 (4): 277– 82. doi : 10.1007/s004180050448 . PMID 10550612. S2CID 711819 .  
  19. ↑ Huang CC, Chuang JH, Chou MH, Wu CL, Chen CM, Wang CC, Chen YS, Chen CL, Tai MH (2005). "La matrilisina (MMP-7) es una metaloproteinasa de matriz importante regulada al alza en la fibrosis hepática asociada a la atresia biliar" . Mod. Pathol . 18 (7): 941– 50. doi : 10.1038/modpathol.3800374 . PMID 15696117 . 
  20. ↑ Higashi S, Oeda M, Yamamoto K, Miyazaki K (2008). "Identificación de residuos de aminoácidos de la metaloproteinasa de matriz-7 esenciales para la unión al sulfato de colesterol" . J. Biol. Chem . 283 (51): 35735–44 . doi : 10.1074/jbc.M806285200 . PMID 18955490 . 
  21. ↑ Qasim BJ, Ali HH, Hussein AG (2013). "Expresión inmunohistoquímica de la metaloproteinasa de matriz-7 en adenomas colorrectales humanos utilizando un sistema automatizado de análisis de imágenes celulares específico: un estudio clinicopatológico" . Saudi J Gastroenterol . 19 (1): 23–7 . doi : 10.4103/1319-3767.105916 . PMC 3603485. PMID 23319034 .  

Lecturas adicionales

  • Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S (1998). "Metaloproteinasas de matriz: estructuras, evolución y diversificación". FASEB J. 12 ( 25n26): 1075–95 . CiteSeerX 10.1.1.31.3959 . doi : 10.1142/S0217984998001256 . PMID 9737711 .  
  • Nagase H, Woessner JF (1999). "Metaloproteinasas de matriz" . J. Biol. Chem . 274 (31): 21491–4 . doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID 10419448 . 
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MMP7&oldid=1361422988 "