Lacosamida

Al igual que otros fármacos antiepilépticos (FAE), la lacosamida puede tener diversos usos no autorizados, incluyendo el control del dolor y el tratamiento de trastornos de salud mental . La lacosamida y otros FAE se han utilizado fuera de indicación en el tratamiento del trastorno bipolar , la adicción a la cocaína, la demencia , la depresión , la neuropatía periférica diabética , la fibromialgia , el dolor de cabeza , el hipo , la enfermedad de Huntington , la manía , la migraña , el trastorno obsesivo-compulsivo , el trastorno de pánico , el síndrome de piernas inquietas y el tinnitus . A menudo se emplean combinaciones de FAE para reducir las crisis epilépticas. Se están realizando estudios sobre el uso de la lacosamida como monoterapia para las crisis epilépticas de inicio focal, la neuropatía diabética y la fibromialgia. ^{[ 9 ]}

La lacosamida es un fármaco generalmente bien tolerado ; los efectos secundarios gastrointestinales más frecuentemente notificados son náuseas , vómitos y diarrea . ^{[ 13 ]}

El mareo fue el efecto adverso más común relacionado con el tratamiento. Otros efectos en el SNC son dolor de cabeza , somnolencia , visión borrosa, movimientos involuntarios, problemas de memoria, diplopía (visión doble), temblor o sacudida de las manos, inestabilidad y ataxia . ^{[ 14 ]}

Ataques de pánico ; agitación o inquietud ; irritabilidad y agresividad , ansiedad o depresión ; ideación suicida ; insomnio y manía ; alteración del estado de ánimo; falsa e inusual sensación de bienestar. La lacosamida parece tener una baja incidencia de efectos secundarios psiquiátricos, con psicosis reportada en solo el 0,3% de los pacientes. ^{[ 9 ]}

Existe riesgo de hipotensión postural y arritmias . Además, existe la posibilidad de bloqueo auriculoventricular . También se han notificado casos posteriores a la comercialización de lacosamida que causan fibrilación auricular y aleteo auricular en algunas poblaciones, concretamente en aquellas con neuropatía diabética . ^{[ 15 ]}

Se han reportado casos de erupción cutánea ^{[ 16 ]} y prurito .

Se han observado conductas e ideaciones suicidas tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento con lacosamida, y se trata de una reacción adversa al uso de la mayoría de los antiepilépticos. En ensayos clínicos con una duración media del tratamiento de 12 semanas, la incidencia de ideación suicida fue del 0,43 % entre 27.863 pacientes, frente al 0,24 % entre 16.029 pacientes tratados con placebo. Se observó conducta suicida en 1 de cada 530 pacientes tratados. ^{[ 9 ]}

En un estudio realizado para evaluar el potencial teratogénico de los antiepilépticos en embriones de pez cebra, se encontró que el índice de teratogenicidad de la lacosamida era mayor que el de la lamotrigina , el levetiracetam y la etosuximida . La administración de lacosamida produjo diferentes malformaciones en los peces cebra neonatos según la dosis. ^{[ 17 ]}

La lacosamida es un aminoácido funcionalizado que produce actividad en la prueba de convulsiones por electrochoque máximo (MES), que, al igual que otros fármacos antiepilépticos (FAE), se cree que actúa a través de los canales de sodio dependientes de voltaje . ^{[ 19 ]} La lacosamida mejora la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje sin afectar la inactivación rápida de estos canales . Esta inactivación impide que el canal se abra, lo que ayuda a finalizar el potencial de acción. Muchos fármacos antiepilépticos, como la carbamazepina o la lamotrigina , ralentizan la recuperación de la inactivación y, por lo tanto, reducen la capacidad de las neuronas para generar potenciales de acción . La inactivación solo ocurre en las neuronas que generan potenciales de acción; esto significa que los fármacos que modulan la inactivación rápida reducen selectivamente la actividad en las células activas. La inactivación lenta es similar, pero no produce un bloqueo completo de los canales de sodio dependientes de voltaje, ya que tanto la activación como la inactivación ocurren durante cientos de milisegundos o más. La lacosamida hace que esta inactivación ocurra a potenciales de membrana menos despolarizados . Esto significa que la lacosamida solo afecta a las neuronas que están despolarizadas o activas durante largos períodos de tiempo, típicas de las neuronas en el foco de la epilepsia . ^{[ 20 ]} La administración de lacosamida produce la inhibición de la descarga neuronal repetitiva, la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la reducción de la disponibilidad de canales a largo plazo, pero no afecta la función fisiológica. ^{[ 21 ]} La lacosamida tiene un mecanismo de acción dual. También modula la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2), previniendo la formación de conexiones neuronales anormales en el cerebro. ^{[ 22 ]}

La lacosamida no afecta a los receptores AMPA , kainato , NMDA , GABA _A , GABA _B ni a una variedad de receptores dopaminérgicos , serotoninérgicos , adrenérgicos , muscarínicos o cannabinoides , y no bloquea las corrientes de potasio o calcio. ^{[ 23 ]} La lacosamida no modula la recaptación de neurotransmisores , incluyendo norepinefrina , dopamina y serotonina . ^{[ 24 ]} Además, no inhibe la GABA transaminasa . ^{[ 25 ]}

Cuando se administra por vía oral en individuos sanos, la lacosamida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal . Se pierde poca cantidad del fármaco por efecto de primer paso , por lo que tiene una biodisponibilidad oral de casi el 100%. ^{[ 30 ]} En adultos, la lacosamida demuestra una baja unión a proteínas plasmáticas de <15%, lo que reduce el potencial de interacción con otros fármacos. La lacosamida alcanza su concentración máxima en plasma sanguíneo aproximadamente de 1 a 4 horas después de la administración oral. La lacosamida tiene una vida media de aproximadamente 12 a 16 horas, que permanece inalterada si el paciente también está tomando inductores enzimáticos. En consecuencia, el fármaco se administra dos veces al día con intervalos de 12 horas. La lacosamida se excreta por vía renal, con el 95% del fármaco eliminado en la orina. ^{[ 31 ]} El 40% del compuesto permanece inalterado de su estructura original, mientras que el resto del producto de eliminación consiste en metabolitos de la lacosamida. Solo el 0,5% del fármaco se elimina en las heces. ^{[ 32 ]} La principal vía metabólica de la lacosamida es la desmetilación mediada por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 . ^{[ 33 ]}

La curva dosis-respuesta de la lacosamida es lineal y proporcional para dosis orales de hasta 800  mg y dosis intravenosas de hasta 300  mg. ^{[ 34 ]} La lacosamida tiene un bajo potencial de interacciones farmacológicas y no se han encontrado interacciones farmacocinéticas con otros (FAE) que actúan sobre los canales de sodio. ^{[ 35 ]} Un estudio sobre la unión de la lacosamida a CRMP-2 en ovocitos de Xenopus mostró tanto unión competitiva como específica. La lacosamida tiene un valor de K _d  ligeramente inferior a 5 μM y una B _max de aproximadamente 200  pM/mg. ^{[ 36 ]} El volumen de distribución (V _d ) de la lacosamida en plasma es de 0,6  L/kg, que es cercano al volumen total de agua. La lacosamida es anfifílica y, por lo tanto, hidrofílica, a la vez que lo suficientemente lipofílica como para atravesar la barrera hematoencefálica . ^{[ 37 ]}

La siguiente síntesis de lacosamida en tres pasos fue propuesta en 1996.

El ácido ( R )-2-amino-3-hidroxipropanoico se trata con anhídrido acético y ácido acético . El producto se trata primero con N- metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo y bencilamina , y luego con yoduro de metilo y óxido de plata , formando lacosamida. ^{[ 41 ]}

En los últimos años se han propuesto rutas de síntesis más eficientes, entre las que se incluyen las siguientes. ^{[ 42 ]}

La lacosamida se probó en tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de al menos 1300 pacientes. ^{[ 52 ]} En un ensayo clínico multicéntrico, multinacional, doble ciego y aleatorizado, controlado con placebo, realizado para determinar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de lacosamida en individuos con crisis epilépticas parciales mal controladas, se encontró que la lacosamida redujo significativamente la frecuencia de las crisis cuando se administró junto con otros antiepilépticos, en dosis de 400 y 600  miligramos al día. ^{[ 53 ]}

En un ensayo más pequeño con pacientes con neuropatía diabética , la lacosamida también proporcionó un alivio del dolor significativamente mejor en comparación con el placebo . ^{[ 54 ]} La administración de lacosamida en combinación con 1 a 3 otros antiepilépticos fue bien tolerada en los pacientes. Se encontró que la lacosamida administrada a 400  mg/día redujo significativamente el dolor en pacientes con neuropatía diabética en un ensayo de fase III multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo con una duración del tratamiento de 18 semanas. ^{[ 22 ]}

Un estudio pequeño (n=24) sobre neuropatía periférica de fibras pequeñas también mostró resultados positivos. ^{[ 55 ]}

Lacosamida es la denominación común internacional (DCI). Anteriormente se conocía como erlosamida, harkoserida, SPM-927 y ADD 234037. ^{[ 24 ]}

La lacosamida se vende bajo la marca Vimpat por UCB y bajo la marca Motpoly XR por Acute Pharmaceuticals. ^{[ 56 ] [ 57 ]} En Pakistán , GD Searle la comercializa como Lacolit. ^{[ 58 ]}