LRP2

Low density lipoprotein receptor-related protein 2 also known as LRP-2 or megalin is a protein which in humans is encoded by the LRP2gene.^[5][6][7]

LRP2 was identified as the antigen of rat experimental membranous nephropathy (Heyman nephritis) and originally named gp330 and subsequently megalin^[8] and later LRP2. LRP2/megalin is a multiligand binding receptor found in the plasma membrane of many absorptive epithelialcells. LRP2 is an approximately 600kDa (4665 amino acids) transmembrane glycoprotein with structural similarities to the low density lipoprotein receptor (LDLR).^[9] LRP2 has a NPXY motif that is the binding site for Dab2 to initiate clathrin-mediated endocytosis.^[10] LRP2 forms a homodimer that changes conformation in response to pH.^[11] At pH 7.5 (extracellular pH), LRP2 is considered active, with the leucine loops in an open conformation to allow ligands to bind.^[11] At acidic endosomal pHs, the leucine loops collapse to prevent ligands binding.^[11]

LRP2 se expresa en las células epiteliales de la tiroides (tirocitos), donde puede funcionar como receptor de la proteína tiroglobulina (Tg). ^{[ 12 ]} LRP2 también se expresa en la superficie apical de las células epiteliales del túbulo proximal del riñón . ^{[ 9 ]} Su expresión es alta en el primer segmento (S1) del túbulo proximal, con una expresión decreciente en el segundo (S2) y tercer segmento (S3) del túbulo proximal. ^{[ 9 ]} LRP2 también se expresa en los podocitos , y la respuesta antigénica a LRP2 en los podocitos es la causa principal de la nefritis de Heymann en ratas. ^{[ 8 ]}

LRP2/megalina funciona para mediar la endocitosis de ligandos que conducen a la degradación en lisosomas o transcitosis . LRP2/megalina también puede formar complejos con CUBAM , el complejo cubilina - amnionless . Estos complejos son capaces de reabsorber varias moléculas y pueden ser inhibidos por maleato de sodio. LRP2 y CUBAM son responsables de la captación de la mayoría de las proteínas filtradas que escapan de la barrera de filtración glomerular en el túbulo proximal del riñón. ^{[ 13 ] [ 14 ]} La capacidad endocítica de las células del túbulo proximal está determinada por la función combinada de LRP2, CUBAM y Dab2. ^{[ 14 ]}

Las células epiteliales del túbulo proximal están altamente polarizadas y poseen una robusta vía endocítica apical, compartimentalización subapical y gran capacidad endocítica. ^{[ 13 ]} Esta vía está mediada por LRP2 y CUBAM, donde Dab2 se une a las colas citoplasmáticas de LRP2 y CUBAM para iniciar la endocitosis recubierta de clatrina. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Una vez internalizados, los endosomas liberan sus cubiertas de clatrina y se fusionan con una densa red subapical de túbulos para reciclar los receptores de vuelta a la superficie apical. ^{[ 9 ]} A medida que los endosomas se acidifican, LRP2 libera su carga y sufre un cambio conformacional que colapsa los sitios de unión para inhibir la re-unión de ligandos a LRP2 en los endosomas. ^{[ 11 ]} El reciclaje de LRP2 ocurre desde vacuolas apicales con endosomas positivos para Rab11a, también denominados túbulos apicales densos. ^{[ 15 ]} Las vesículas se dirigen de nuevo a la membrana plasmática donde LRP2 sufre otro cambio conformacional debido al cambio de pH y vuelve a activarse. ^{[ 11 ] [ 15 ]} Según el modelado cinético de LRP2/megalina, la tasa de reciclaje de megalina y su retorno a la superficie apical desde los túbulos apicales densos tiene el mayor impacto en la determinación de la capacidad endocítica general de las células del túbulo proximal y la tasa endocítica de LRP2. ^{[ 15 ]} La fracción de LRP2 en la superficie apical es importante para la capacidad continua de la proteína de reabsorber proteínas filtradas en el túbulo proximal para mantener la robusta capacidad endocítica de estas células. ^{[ 9 ] [ 13 ] [ 14 ]}

La disfunción en el tráfico endocítico mediado por LRP2 y la capacidad endocítica en el túbulo proximal pueden dar lugar a proteinuria de bajo peso molecular , que es un rasgo distintivo de muchas enfermedades. ^{[ 13 ]}

Las mutaciones en el gen LRP2 están asociadas con el síndrome de Donnai-Barrow . ^{[ 16 ]}

La enfermedad de Dent (Dent 1) se asocia con una disminución en el nivel de proteína LRP2/megalina en el túbulo proximal sin disminución detectable en el ARNm , lo que sugiere que la pérdida de ClC-5 , el gen mutado en la enfermedad de Dent, acorta la vida media del receptor LRP2. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Se ha descubierto que la pérdida de ClC-5 retrasa la maduración temprana del endosoma en el tráfico de LRP2 en las células del túbulo proximal. ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que LRP2 desempeña un papel en el desarrollo de la lesión renal aguda nefrotóxica (LRA) al mediar la captación de agentes nefrotóxicos. ^{[ 19 ]} Sin embargo, no se han realizado más estudios que demuestren la importancia funcional de LRP2 o CUBAM en la progresión de la LRA.

Se ha informado de una disminución en la expresión del receptor LRP2 en modelos animales de enfermedades renales agudas y crónicas. ^{[ 19 ]}

Se ha demostrado que LRP2 se asocia con las siguientes proteínas en la membrana plasmática/ citosol de las células:

• CUBAM , ^{[ 9 ] [ 13 ]}
• DAB2 , ^{[ 20 ]}
• DLG4 , ^{[ 21 ] [ 22 ]}
• GIPC1 , ^{[ 21 ] [ 23 ] [ 24 ]}
• ITGB1BP1 , ^{[ 21 ]}
• proteína asociada a la proteína relacionada con el receptor de LDL , ^{[ 23 ] [ 25 ]}
• LDLRAP1 , ^{[ 26 ]}
• MAGI1 , ^{[ 27 ]}
• MAPK8IP1 , ^{[ 21 ] [ 24 ]}
• MAPK8IP2 , ^{[ 21 ] [ 24 ]}
• NOS1AP , ^{[ 21 ]} y
• SYNJ2BP . ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que LRP2 se une a los siguientes ligandos :

• Albúmina ^{[ 9 ]}
• Proteína de unión a la vitamina D ^{[ 9 ]}
• Hemoglobina ^{[ 9 ]}
• Mioglobina ^{[ 9 ]}
• Angiotensina II ^{[ 9 ]}
• Insulina ^{[ 9 ]}
• Leptina ^{[ 9 ]}
• Prolactina ^{[ 9 ]}
• Factor de crecimiento epidérmico ^{[ 9 ]}
• Catepsina B ^{[ 9 ]}
• Cadenas ligeras de inmunoglobulina ^{[ 9 ]}
• Ca ^{2+ [ 9 ]}