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Canal iónico regulado por ligando

Receptor acoplado a canales iónicos iones Ligando (como la acetilcolina ) Cuando los ligandos se unen al receptor, la porción del canal iónico del receptor se abre, permitiendo ...

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  1. Receptor acoplado a canales iónicos
  2. iones
  3. Ligando (como la acetilcolina )
Cuando los ligandos se unen al receptor, la porción del canal iónico del receptor se abre, permitiendo que los iones atraviesen la membrana celular .
Canal iónico regulado por ligando que muestra la unión del neurotransmisor (Tr) y el cambio del potencial de membrana (Vm).

Los canales iónicos regulados por ligando ( LIC , LGIC ), también conocidos como receptores ionotrópicos , son un grupo de proteínas de canales iónicos transmembrana que se abren para permitir el paso de iones como Na + , K + , Ca2 + y/o Cl− a través de la membrana en respuesta a la unión de un mensajero químico (es decir, un ligando ), como un neurotransmisor . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Cuando una neurona presináptica se excita, libera un neurotransmisor desde vesículas hacia la hendidura sináptica . El neurotransmisor se une entonces a receptores ubicados en la neurona postsináptica . Si estos receptores son canales iónicos regulados por ligando, un cambio conformacional resultante abre los canales iónicos, lo que provoca un flujo de iones a través de la membrana celular. Esto, a su vez, produce una despolarización , en el caso de una respuesta excitatoria del receptor, o una hiperpolarización , en el caso de una respuesta inhibitoria.

Estas proteínas receptoras suelen estar compuestas por al menos dos dominios diferentes: un dominio transmembrana que incluye el poro iónico y un dominio extracelular que incluye el sitio de unión del ligando (un sitio de unión alostérico ). Esta modularidad ha permitido un enfoque de "divide y vencerás" para encontrar la estructura de las proteínas (cristalizando cada dominio por separado). La función de estos receptores ubicados en las sinapsis es convertir la señal química del neurotransmisor liberado presinápticamente de forma directa y muy rápida en una señal eléctrica postsináptica . Muchos LIC son modulados adicionalmente por ligandos alostéricos , bloqueadores de canales , iones o el potencial de membrana . Los LIC se clasifican en tres superfamilias que carecen de relación evolutiva: receptores de bucle de cisteína , receptores de glutamato ionotrópicos y canales activados por ATP .

Receptores de bucle de cisteína

Receptor nicotínico de acetilcolina en estado cerrado con límites de membrana predichos mostrados, PDB 2BG9

Los receptores de bucle de cisteína reciben su nombre de un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en el dominio extracelular N-terminal. Forman parte de una familia más amplia de canales iónicos pentaméricos regulados por ligando que generalmente carecen de este enlace disulfuro, de ahí el nombre provisional de "receptores de bucle pro". [ 4 ] [ 5 ] Un sitio de unión en el dominio extracelular N-terminal de unión al ligando les confiere especificidad de receptor para (1) acetilcolina (AcCh), (2) serotonina, (3) glicina, (4) glutamato y (5) ácido γ-aminobutírico (GABA) en vertebrados. Los receptores se subdividen según el tipo de ion que conducen (aniónico o catiónico) y, además, en familias definidas por el ligando endógeno. Generalmente son pentaméricos, con cada subunidad conteniendo 4 hélices transmembrana que constituyen el dominio transmembrana, y un dominio de unión a ligando extracelular N-terminal tipo sándwich de lámina beta. [ 6 ] Algunos también contienen un dominio intracelular como se muestra en la imagen.

El canal iónico prototípico regulado por ligando es el receptor nicotínico de acetilcolina . Consiste en un pentámero de subunidades proteicas (típicamente ααβγδ), con dos sitios de unión para la acetilcolina (uno en la interfaz de cada subunidad alfa). Cuando la acetilcolina se une, altera la configuración del receptor (torsiona las hélices T2, lo que desplaza los residuos de leucina, que bloquean el poro, fuera del canal) y provoca que la constricción del poro, de aproximadamente 3 angstroms, se ensanche hasta aproximadamente 8 angstroms, permitiendo así el paso de iones. Este poro permite que los iones Na + fluyan a favor de su gradiente electroquímico hacia el interior de la célula. Con un número suficiente de canales abiertos simultáneamente, el flujo de cargas positivas transportadas por los iones Na + despolariza la membrana postsináptica lo suficiente como para iniciar un potencial de acción .

Se ha identificado un homólogo bacteriano de un LIC, que hipotetiza que actúa, no obstante, como un quimiorreceptor. [ 4 ] Esta variante procariota de nAChR se conoce como receptor GLIC , por la especie en la que se identificó; Gloeobacter Ligand -gated I on Channel .

Estructura

Los receptores de bucle de cisteína tienen elementos estructurales bien conservados, con un gran dominio extracelular (ECD) que alberga una hélice alfa y 10 hebras beta. Después del ECD, cuatro segmentos transmembrana (TMS) están conectados por estructuras de bucle intracelulares y extracelulares. [ 7 ] Excepto el bucle TMS 3-4, sus longitudes son solo de 7 a 14 residuos. El bucle TMS 3-4 forma la parte más grande del dominio intracelular (ICD) y exhibe la región más variable entre todos estos receptores homólogos. El ICD está definido por el bucle TMS 3-4 junto con el bucle TMS 1-2 que precede al poro del canal iónico. [ 7 ] La cristalización ha revelado estructuras para algunos miembros de la familia, pero para permitir la cristalización, el bucle intracelular generalmente fue reemplazado por un enlace corto presente en los receptores de bucle de cisteína procariotas, por lo que sus estructuras no se conocían. No obstante, este bucle intracelular parece funcionar en la desensibilización, la modulación de la fisiología del canal por sustancias farmacológicas y las modificaciones postraduccionales . Contiene motivos importantes para el tráfico intracelular, y el dominio intracelular interactúa con proteínas de andamiaje que permiten la formación de sinapsis inhibitorias . [ 7 ]

Receptores catiónicos con bucle de cisteína

Receptores aniónicos con bucle de cisteína

receptores ionotrópicos de glutamato

Los receptores ionotrópicos de glutamato se unen al neurotransmisor glutamato . Forman tetrámeros, y cada subunidad consta de un dominio amino terminal extracelular (ATD, que participa en el ensamblaje del tetrámero), un dominio de unión al ligando extracelular (LBD, que se une al glutamato) y un dominio transmembrana (TMD, que forma el canal iónico). El dominio transmembrana de cada subunidad contiene tres hélices transmembrana, así como media hélice de membrana con un bucle reentrante. La estructura de la proteína comienza con el ATD en el extremo N, seguido de la primera mitad del LBD, interrumpida por las hélices 1, 2 y 3 del TMD, antes de continuar con la mitad final del LBD y terminar con la hélice 4 del TMD en el extremo C. Esto significa que hay tres enlaces entre el TMD y los dominios extracelulares. Cada subunidad del tetrámero tiene un sitio de unión para el glutamato formado por las dos secciones del LBD, que forman una estructura similar a una concha. Solo se necesitan ocupar dos de estos sitios en el tetrámero para abrir el canal iónico. El poro está formado principalmente por la media hélice 2 de una manera que se asemeja a un canal de potasio invertido .

El receptor AMPA unido a un antagonista del glutamato muestra el extremo amino terminal, el dominio de unión al ligando y el dominio transmembrana, PDB 3KG2

receptor AMPA

Tráfico del receptor AMPA

El receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA o receptor de quisqualato) es un receptor transmembrana ionotrópico de tipo no NMDA para el glutamato que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (SNC). Su nombre deriva de su capacidad para ser activado por el análogo artificial del glutamato AMPA . El receptor fue denominado inicialmente "receptor de quisqualato" por Watkins y sus colegas, en honor al agonista natural quisqualato , y posteriormente recibió la denominación de "receptor AMPA" en honor al agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y sus colegas en la Real Escuela Danesa de Farmacia en Copenhague. [ 10 ] Los AMPAR se encuentran en muchas partes del cerebro y son los receptores más comunes en el sistema nervioso . El tetrámero del receptor AMPA GluA2 (GluR2) fue el primer canal iónico del receptor de glutamato en ser cristalizado . Los ligandos incluyen:

Receptores NMDA

Representación estilizada de un receptor NMDAR activado.

El receptor N-metil-D-aspartato ( receptor NMDA )  , un tipo de receptor de glutamato ionotrópico  , es un canal iónico regulado por ligando que se activa mediante la unión simultánea de glutamato y un coagonista (es decir, D-serina o glicina ). [ 11 ] Los estudios muestran que el receptor NMDA participa en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria. [ 12 ] [ 13 ]

El nombre "receptor NMDA" deriva del ligando N-metil-D-aspartato (NMDA), que actúa como agonista selectivo en estos receptores. Cuando el receptor NMDA se activa mediante la unión de dos coagonistas, se abre el canal catiónico , permitiendo el paso de Na + y Ca2 + a la célula, lo que a su vez eleva el potencial eléctrico celular . Por lo tanto, el receptor NMDA es un receptor excitatorio. En el potencial de reposo , la unión de Mg2 + o Zn2 + a sus sitios de unión extracelulares en el receptor bloquea el flujo iónico a través del canal del receptor NMDA. Sin embargo, cuando las neuronas se despolarizan, por ejemplo, mediante la activación intensa de receptores AMPA postsinápticos colocalizados , el bloqueo dependiente del voltaje por Mg²⁺ se alivia parcialmente, permitiendo la entrada de iones a través de los receptores NMDA activados. La entrada de Ca²⁺ resultante puede desencadenar diversas cascadas de señalización intracelular, que en última instancia pueden modificar la función neuronal mediante la activación de varias quinasas y fosfatasas. [ 14 ] Los ligandos incluyen:

Canales regulados por ATP

Figura 1. Representación esquemática que muestra la topología de membrana de una subunidad típica del receptor P2X. Los dominios transmembrana primero y segundo se denominan TM1 y TM2.

Los canales iónicos regulados por ATP se abren en respuesta a la unión del nucleótido ATP . Forman trímeros con dos hélices transmembrana por subunidad y los extremos C y N se encuentran en el lado intracelular.

Relevancia clínica

Es probable que los canales iónicos regulados por ligando sean el principal sitio donde los agentes anestésicos y el etanol ejercen sus efectos, aunque aún no se ha establecido evidencia inequívoca de ello. [ 16 ] [ 17 ] En particular, los receptores GABA y NMDA se ven afectados por los agentes anestésicos en concentraciones similares a las utilizadas en la anestesia clínica. [ 18 ]

Al comprender el mecanismo y explorar el componente químico/biológico/físico que podría funcionar en esos receptores, cada vez más aplicaciones clínicas se demuestran mediante experimentos preliminares o la FDA . La memantina está aprobada por la USFDA y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave , [ 19 ] y ahora ha recibido una recomendación limitada del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido para pacientes que no responden a otras opciones de tratamiento. [ 20 ] La agomelatina es un tipo de fármaco que actúa sobre una vía dual melatonérgica - serotoninérgica , que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión ansiosa durante ensayos clínicos, [ 21 ] [ 22 ] el estudio también sugiere la eficacia en el tratamiento de la depresión atípica y melancólica . [ 23 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Familia de genes: canales iónicos regulados por ligando" . Comité de Nomenclatura de Genes HUGO. Archivado del original el 14 de noviembre de 2017. Consultado el 23 de marzo de 2018 .
  2. ↑ "canal regulado por ligando" en el Diccionario Médico de Dorland
  3. ↑ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, White LE (2008). Neurociencia (4.ª ed.). Sinauer Associates. págs. 156–157 . ISBN   978-0-87893-697-7.
  4. 1 2 Tasneem A, Iyer LM, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Identificación de los canales iónicos activados por ligando procariotas y sus implicaciones para los mecanismos y orígenes de los canales iónicos de bucle de cisteína animales" . Genome Biology . 6 (1): R4. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . PMC 549065. PMID 15642096 .  
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  • "Recomendaciones revisadas para la nomenclatura de canales iónicos regulados por ligando" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
  • www.esf.edu Archivado el 9 de febrero de 2008 en Wayback Machine
  • www.genenames.org
  • www.guidetopharmacology.org

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