Perampanel

El perampanel , comercializado bajo la marca Fycompa , es un medicamento antiepiléptico desarrollado por Eisai que se utiliza junto con otros medicamentos para tratar las crisis parciales y las crisis tónico-clónicas generalizadas . ^{[ 7 ]} El perampanel es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato AMPA . ^{[ 7 ]} Se administra por vía oral . ^{[ 7 ]}

El perampanel fue aprobado en 2012 y, a partir de 2016 ,Su papel óptimo en el tratamiento de la epilepsia en relación con otros fármacos no está claro. ^{[ 11 ]} Es el primer fármaco antiepiléptico de la clase de antagonistas selectivos no competitivos de los receptores AMPA . ^{[ 12 ]}

La información de prescripción en EE. UU. incluye una advertencia en recuadro que indica que el perampanel puede causar cambios psiquiátricos y conductuales graves; puede provocar pensamientos homicidas o suicidas. ^{[ 7 ]} Otros efectos secundarios han incluido mareos, somnolencia, vértigo, agresión, ira, pérdida de coordinación , visión borrosa, irritabilidad y dificultad para hablar . ^{[ 7 ]} El perampanel redujo la eficacia de los anticonceptivos orales de levonorgestrel en aproximadamente un 40 %. ^{[ 7 ]} Las mujeres que puedan quedar embarazadas no deben tomarlo, ya que estudios en animales muestran que puede dañar al feto. ^{[ 13 ]} El perampanel es susceptible de abuso; dosis muy altas produjeron respuestas de euforia similares a las de la ketamina . ^{[ 7 ]} Está clasificado como sustancia controlada de la Lista III por la Administración para el Control de Drogas de EE . UU. ^{[ 7 ]} El perampanel está autorizado como medicamento genérico . ^{[ 14 ]}

El perampanel se utiliza junto con otros fármacos para tratar las crisis parciales y las crisis tónico-clónicas generalizadas en personas mayores de doce años. ^{[ 7 ]}

En los EE. UU., el perampanel está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas de inicio parcial con o sin crisis generalizadas secundarias en personas con epilepsia de cuatro años de edad o mayores; ^{[ 7 ]} y como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en personas con epilepsia de doce años de edad o mayores. ^{[ 7 ]}

En la UE, el perampanel está indicado para el tratamiento coadyuvante de las crisis epilépticas de inicio parcial con o sin generalización secundaria en personas de doce años o más con epilepsia; ^{[ 9 ]} y para el tratamiento coadyuvante de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en personas de doce años o más con epilepsia generalizada idiopática. ^{[ 9 ]}

Según datos en animales, el perampanel puede causar daño fetal; ^{[ 7 ]} no se recomienda para mujeres en edad fértil que no toman anticonceptivos. ^{[ 13 ]}

Las personas con insuficiencia hepática grave o enfermedad renal grave, incluidas aquellas en diálisis, no deben tomar perampanel. ^{[ 7 ]}

El prospecto de perampanel incluye una advertencia en recuadro negro que indica que algunas personas que toman este medicamento han experimentado cambios psiquiátricos y de comportamiento graves. Estos eventos se presentaron tanto en personas sin antecedentes de este tipo de problemas como en aquellas que sí los tenían. Los cambios psiquiátricos incluyeron alteraciones del estado de ánimo como euforia , ira , irritabilidad , agresividad , beligerancia, agitación y ansiedad , así como psicosis y delirio . Los cambios de comportamiento incluyeron agresiones físicas e ideación o amenazas homicidas . ^{[ 7 ]}

Otros efectos secundarios graves incluyen pensamientos o conductas suicidas, mareos y trastornos de la marcha, somnolencia y fatiga, riesgo de caídas y mayor riesgo de convulsiones si se interrumpe el tratamiento rápidamente. ^{[ 7 ]}

En los ensayos clínicos, el mareo, la somnolencia, el vértigo, la agresividad, la ira, la pérdida de coordinación , la visión borrosa, la irritabilidad y el habla arrastrada fueron los efectos secundarios que con mayor frecuencia llevaron a las personas a abandonar el ensayo. ^{[ 7 ]}

El perampanel es susceptible de abuso: dosis muy altas produjeron respuestas de euforia y efectos disociativos similares a los de la ketamina , aunque a los sujetos les gustó menos y lo experimentaron de forma más negativa que la ketamina. ^{[ 7 ]} Está clasificado como sustancia controlada de la Lista III por la Administración para el Control de Drogas (DEA) . ^{[ 7 ]} Un estudio sobre la dependencia en ratas encontró síntomas de abstinencia cuando se retiró el fármaco; la dependencia en humanos no se había estudiado lo suficientemente bien como para hacer generalizaciones hasta abril de 2016. ^{[ 7 ]} Existe poca experiencia con la sobredosis. ^{[ 7 ]}

El perampanel redujo la eficacia de los anticonceptivos orales de levonorgestrel en aproximadamente un 40 %. Otros fármacos antiepilépticos que inducen el citocromo P450, como la carbamazepina , la fenitoína y la oxcarbazepina , disminuyen la eficacia del perampanel entre un 50 % y un 67 %. No se recomienda el uso de perampanel con inductores potentes del CYP3A como la rifampicina o la hierba de San Juan . El uso de perampanel con depresores del SNC como el alcohol puede aumentar el efecto del depresor del SNC. ^{[ 7 ]}

El perampanel es un antagonista selectivo no competitivo de los receptores AMPA , el principal subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato . ^{[ 15 ] [ 16 ]} Fue el primer fármaco de esta clase aprobado para la epilepsia. ^{[ 12 ]}

Estudios de pinzamiento de voltaje de célula completa han demostrado que el perampanel es un antagonista alostérico negativo del receptor AMPA. ^{[ 17 ]} El perampanel causó una inhibición lenta (τ~1  s a 3  μM), dependiente de la concentración, de las corrientes del receptor AMPA. Las tasas de bloqueo y desbloqueo de las corrientes del receptor AMPA fueron 1,5×10 ⁵  M ⁻¹  s ⁻¹ y 0,58  s ⁻¹ , respectivamente. El perampanel no afectó las corrientes del receptor NMDA. La extensión del bloqueo (IC ₅₀ , 0,56  μM) fue similar en todas las concentraciones del agonista, lo que demuestra una acción de bloqueo no competitiva. El perampanel sí afectó la desensibilización del receptor AMPA, o la relación entre la respuesta máxima y la respuesta tardía a la aplicación rápida de AMPA. ^{[ 17 ]} El perampanel es un antagonista alostérico negativo selectivo del receptor AMPA de alta afinidad y cinética de bloqueo lenta, y no es dependiente del uso.

El perampanel tiene una semivida terminal prolongada en humanos de aproximadamente 105 horas. El fármaco se une en un 95 % a las proteínas plasmáticas. Su principal vía metabólica es a través del CYP3A4 . No induce las enzimas P450 . Alrededor del 70 % de la dosis se excreta en las heces y el 30 % en la orina; menos del 2 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. ^{[ 13 ]}

La fórmula química del perampanel es 2-(2-oxo-1-fenil-5-piridin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo; tiene una estructura central de bipiridina que lo distingue de otros antagonistas del receptor AMPA . ^{[ 16 ]}

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, povidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, talco y dióxido de titanio, además del principio activo; la suspensión oral contiene sorbitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, poloxámero, simeticona, ácido cítrico, benzoato de sodio y agua purificada, además del principio activo. ^{[ 7 ]}

Fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2012, ^{[ 9 ] [ 13 ]} y a partir de julio de 2016, fue autorizado como tratamiento coadyuvante de crisis de inicio parcial con o sin crisis generalizadas secundarias en personas con epilepsia mayores de doce años y como tratamiento coadyuvante de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias para personas mayores de doce años que tienen epilepsia generalizada idiopática. ^{[ 13 ]}

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2012, ^{[ 18 ]} y luego en junio de 2015, para los mismos usos que en la Unión Europea. ^{[ 12 ]} La suspensión oral fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2016. ^{[ 19 ]}

Una revisión de 2016 lo encontró efectivo para ambas indicaciones, pero debido a la novedad del fármaco no pudo describir su papel óptimo en el tratamiento de la epilepsia en relación con otros fármacos. ^{[ 11 ]} Una revisión de 2014 sobre la probabilidad de beneficio adicional de perampanel al tratamiento estándar no pudo llegar a ninguna conclusión, ya que ningún ensayo realizado por Eisai comparó perampanel con un fármaco dentro del tratamiento estándar, sino solo con placebo. ^{[ 20 ]}